第八节　异位性肿瘤及瘤样病变

一、异位垂体腺瘤

【概念】

异位垂体腺瘤（ectopic pituitary adenoma）是蝶鞍外的良性垂体腺肿瘤，它常独立存在，与鞍内垂体腺无关，又称为鞍外垂体腺瘤、颅外垂体腺瘤、腺瘤性咽垂体。国外报道其在垂体腺瘤中的发病率仅2%，国内报道其在垂体腺瘤中的比例不足1.3%。

【临床特点】

与蝶鞍内的肿瘤相似，蝶鞍外的垂体腺瘤略好发于女性，女∶男为1.3∶1。主要见于成年人，且已被证实有较大的年龄跨度，2～84岁均可发病。曾报道的有代表性的平均发病年龄和中位发病年龄分别为49岁和58岁。上呼吸消化道的原发性垂体腺瘤很少见，最常发生于蝶窦、蝶骨和鼻咽。其他部位见于鼻腔、筛窦和颞骨。

主要症状通常为非特异性，依据所生长的部位可有各种临床表现，如鼻塞、鼻窦炎、头痛、癫痫、脑脊液漏、部分视野缺失、动眼神经麻痹及尿崩，但共同之处是内分泌紊乱。约50%的病人有激素分泌过多的临床表现，如Cushing病、肢端肥大症、甲状旁腺功能亢进、甲状腺功能亢进、闭经和多毛症。约10%的病例无临床症状，往往于术前未能做出诊断。据估计有2%的蝶鞍内垂体腺瘤延伸至鼻道。但肿瘤对蝶鞍的侵蚀并不排除异位来源，呈侵袭性表现包括骨破坏的异位垂体腺瘤并不少见。

影像学

CT及MRI检查能确定肿瘤的范围及部位，特征性表现为蝶窦内中等强化的软组织影，与垂体分界清楚；正常垂体存在的同时，蝶骨内或鼻内不规则肿块伴有骨质破坏。

【组织学来源及病因】

关于异位垂体腺瘤的病因学和起源尚不清楚，有两种理论。一是来源于胚胎时期残留的异位垂体细胞。脑垂体的发生源于外胚层，是由胚胎原始口腔顶部的拉克囊（Rathke’s pouch）及第三脑室底部的漏斗相互联合而成。拉克囊的下端形成垂体管，胚胎发育后期颅骨闭合而使之与口咽部分开，其前壁发展为垂体前叶，而漏斗形成后叶。上述的胚胎发育路径都有可能残留异位的垂体组织。实际上，在对大脑的尸检观察中，常发现鼻咽、蝶窦部位的异位垂体组织。Hori曾对20例成人尸颅进行研究，发现15例标本的鞍上漏斗周围有异位腺垂体组织。因此，这些部位都可成为异位垂体腺瘤的发生来源。第二种来源是鞍内垂体腺瘤的播散或种植性转移。可通过垂体腺瘤的静脉丛经血流播散至远隔部位，也可在垂体腺瘤切除过程中，瘤细胞经脑脊液循环种植转移到脑的其他部位。

【病理变化】

1.肉眼观

肿瘤呈息肉样或带蒂肿块，通常是孤立生长，很少有不同部位同步生长。大小约0.8～8cm（平均3.4cm）。

2.镜下观

表面被覆黏膜上皮通常完整且无受累，黏膜内为无包膜的肿瘤。瘤细胞呈实性、器官样及小粱状生长，瘤细胞巢被丰富而纤细的纤维血管分隔。与蝶鞍内垂体腺瘤形态一致。瘤细胞呈单一的圆形或椭圆形，颗粒状细胞质呈嗜酸性，双嗜性或透明。核圆形或椭圆形，染色质呈团块状，核仁不明显或小。有时瘤细胞可呈浆细胞样。与所有内分泌肿瘤相同，可见轻度及中度核的多形性（所谓内分泌的异型性）及散在的核分裂象，但无病理性核分裂象及坏死（图1-54～图1-56）。有时可见钙化和沙砾体。

3.免疫组化染色

肿瘤细胞对角蛋白（常位于核周、呈点状）、神经内分泌标志物（突触素、嗜铬素、CD56神经元特异性烯醇化酶）呈阳性表达，S-100蛋白可阳性，但无嗅神经母细胞瘤支持细胞的阳性模式。约50%的病例可表达2种垂体激素，主要是促肾上腺皮质激素（ACTH）、催乳素（prolactin）。约1/3的病例表达单一一种激素，最多见的是催乳素。约20%的异位垂体腺瘤为裸细胞腺瘤，不表达任何一种激素，其诊断的确立最好能检查到垂体转化因子（如 PIT1、TPIT、SF1、ER-α、GATA2及 α亚单位）。

4.超微结构

细胞质内有数量不等的内分泌颗粒。颗粒的大小、形状与产生的激素有关。

【鉴别诊断】

多数情况下只要想到异位垂体腺瘤的可能，其诊断并不困难。应注意与慢性蝶窦炎、浆细胞瘤、嗅神经母细胞瘤、类癌、Ewing肉瘤/PNET、小细胞未分化癌等相鉴别。

1.慢性蝶窦炎

在黏膜间质中可见多种炎细胞浸润，包括淋巴细胞、浆细胞、组织细胞，也可有嗜酸性粒细胞和中性粒细胞浸润，纤维组织增生。而异位垂体腺瘤的瘤细胞大小形态较一致，多呈实性、器官样及小粱状排列，为嗜酸性，双嗜性或透明细胞，虽有炎症背景，仔细观察总能够找到蛛丝马迹，可进一步行免疫组化染色鉴别。

2.浆细胞瘤

由不同分化程度的浆细胞组成，成分非常单一，有不同程度的细胞异型性，瘤细胞克隆性表达CD38、CD138、κ或λ；异位垂体腺瘤为良性神经内分泌肿瘤图像，免疫组化染色多有垂体腺瘤相应的标记物表达（图 1-57）。

3.嗅神经母细胞瘤

有神经纤维丝的背景、菊形团，通常不表达角蛋白。

4.类癌

垂体激素染色表达阴性，通常通过鉴定垂体激素或辅以电镜检查。

5.Ewing肉瘤/PNET

此部位极罕见，发病年龄较轻，通常胞质少，表达CD99。

6.未分化癌

癌细胞分化差，核染色质浓染，异型性明显，垂体腺瘤的激素标志物阴性。

【治疗及预后】

大多数肿瘤可手术切除进行治效，但全切术不适用于大的、浸润性肿瘤。如为控制激素症状可辅以药物或放疗。生长激素抑制素类药物与奥曲肽联合治疗已被证实可以减小肿瘤的体积，而且，如果垂体腺瘤位于恰当的位置，即生长激素抑制素受体浓度的含量较高，则这种治疗方法可以代替手术治疗那些体积较大，且已行部分切除的肿瘤病人。虽然组织学属良性，但由于部位特殊及激素的影响，该肿瘤有致死可能。可复发，尤其肿瘤巨大且切除不完整时。恶性变格外罕见。

二、异位中枢神经系统组织

【概念】

异位中枢神经系统组织（ectopic central nervous system tissue）是异位于鼻内和鼻周的神经胶质性肿块，也称为鼻胶质瘤（nasal glial heterotopia，nasal glioma），鼻腔胶质瘤很少见。

【临床特点】

大部分病人出生时就存在，90%的病人在2岁时确诊。无性别差异。无家族或遗传倾向，不恶变。病变位于鼻梁附近或鼻腔内，也可见于鼻窦、鼻咽、咽、舌、腭、扁桃体、眼眶。60%的病例病变位于鼻梁外上部或附近称为鼻外型，可致畸形；30%为鼻内型，堵塞鼻腔；两个部位同时都有的占10%，称为混合型。这些病人鼻内外肿瘤成分通过鼻骨缺失的部位相连。鼻腔内型最多，多位于鼻道中隔侧，或以结缔组织与鼻中隔相连；鼻腔外型位于鼻背皮下，其下之鼻骨可缺损，或在鼻骨下。胶质瘤可通过鼻额缝与颅内相通或以纤维结缔组织与脑膜相连，鼻内胶质瘤之50%颅内有病变。临床上，鼻腔内有红色息肉状肿物，鼻堵，鼻出血。

影像学

鼻外或鼻腔上部，均表现为光滑界线清楚的膨胀性软组织肿块。不伴有颅内肿块或颅前窝颅底骨组织的缺损，向颅内延伸，出现管状、筛状或片状的缺损可排除本病。若与颅内相连，并出现脑脊液鼻漏应诊断为脑膨出。CT和MRI对确定病变范围及与颅内有无交通非常重要（图1-58A）。

【组织学来源及病因】

不是真性肿瘤，属于先天畸形，可能是胚胎发育期或颅骨融合过程中成熟脑组织向前移位，膨出的脑组织与脑分离而成为孤立的鼻腔肿物（属于迷芽瘤）。

【病理变化】

1.肉眼观

鼻外者表面有皮肤被覆，位于鼻基部，中等硬度，表面光滑。鼻内者覆以鼻腔黏膜，表现为息肉样，光滑，质软，灰褐色，似脑组织样的不透明肿块，大小常为1～3cm。

2.镜下观

病变无包膜，由大小不一的神经胶质组织岛和相互交错的血管纤维组织带组成。神经胶质组织岛包括灰质、白质，有多种细胞成分，偶见相似于神经元的多核胶质细胞。其中还有星形胶质细胞和星形胶质细胞样分化的细胞。细胞呈多角形或梭形，胞质嗜酸性，呈巢状排列，星形细胞核可表现为增大或多核，无核分裂象。星形胶质细胞内含有含铁血黄素颗粒。间质为血管丰富的结缔组织。神经元罕见或缺乏。有时可见脉络丛、室管膜样排列的裂隙、色素性视网膜上皮和脑垂体组织，尤其是在腭和鼻咽的异位胶质组织中。长期存在或复发的病变易出现一定数量的纤维组织（图1-58B～P）。

3.免疫组化染色

星形胶质细胞和星形胶质细胞样分化的细胞对GFAP、S-100、Vimentin呈阳性反应。免疫组化染色某些病例可出现真正的神经细胞成分。

4.超微结构

瘤细胞和纤维结缔组织之间有基底膜，有丰富的中间丝，偶有Rosenthal纤维样结构。

【鉴别诊断】

组织学鉴别诊断主要包括鼻腔脑膨出或脑膜脑膨出、畸胎瘤和纤维性息肉等。

1.鼻腔脑膨出或脑膜脑膨出

鼻腔脑膨出或脑膜脑膨出是脑膜内脑疝，通过颅骨的缺损区与颅内神经系统和蛛网膜下腔相连。鼻腔脑膨出由中枢神经系统组织组成，内易见神经元。然而，长期存在的鼻腔内脑膨出和复发性脑膨出中纤维组织与胶质细胞数量相比显得过多，并且缺乏神经元，这可能使其与鼻腔胶质瘤不易鉴别（详见鼻腔脑膨出或脑膜脑膨出）。

2.畸胎瘤

畸胎瘤包括3个胚层的组织。

3.纤维性息肉

长期存在的异位中枢神经系统组织可能被误诊为纤维性息肉，后者缺乏胶质组织分化可与前者鉴别。GFAP有助于鉴别。

【预后及预后】

大部分病例充分切除可治愈，但是切除不完整可复发（15%～30%）。没有局部侵袭性行为和潜在恶性。

三、脑膜及脑膜脑膨出

【概念】

脑膜及脑膜脑膨出（meningocele and meningoencephalocele）是指颅腔内组织自颅骨缺损处突出，若仅有脑膜突出称为脑膜膨出，如果同时有脑组织的突出，则称为脑膜脑膨出。

【临床特点】

二者均多见于儿童，常发生在中线部位，最多见于枕部（75%～80%），经枕骨大孔或枕骨后壁缺损处膨出。颅底部膨出较少见（10%），主要由鼻腔、鼻咽部、翼腭窝内或经筛板处膨出，表现为鼻腔鼻窦内息肉状肿块，也可见于前额部、鼻梁、眼眶。单纯脑膜膨出常无明显症状，脑膜脑膨出可有抽搐、痴呆等。脑膨出可伴骨质缺陷，但胶质异位伴骨质缺陷不常见，这是手术切除时应仔细评估的。

影像学

CT和MRI检查可见软组织肿块，可伴有颅内肿块或颅前窝底骨组织缺失（图1-59A）。

【病理变化】

1.大体观

膨出物常呈囊性，位于鼻基部，亦可呈鼻内息肉状。脑膜膨出者，囊内为透明脑脊液。脑膜脑膨出者可见脑组织。

2.镜下观

为胶质细胞及其纤维，局灶性纤维化和小血管增生。脑膜组织为致密结缔组织，其内可见不规则的被覆扁平脑膜上皮的裂隙。脑膜脑膨出除了脑膜组织外尚可见脑组织（图1-59B～F），脑组织可以是发育好的大脑皮质，或为结构紊乱的皮质、神经胶质及纤维血管组织。

3.免疫组化染色

裂隙上被覆的扁平脑膜上皮Vimentin和EMA阳性。脑膜间混有神经胶质细胞及其纤维，偶见神经细胞。免疫组化染色GFAP、S-100和NF阳性。

【鉴别诊断】

诊断颅底部的脑膜脑膨出时，应与神经胶质异位（鼻胶质瘤）相鉴别，其区别点是前者与颅内组织相连，并有脑膜成分。

四、原发性脑膜瘤

【临床特点】

可见于鼻腔鼻窦，发病年龄在13～88岁，中位年龄48岁，无明显性别差异。颅外脑膜瘤（primary meningioma）以眼眶多见，鼻腔和鼻窦少见，鼻腔多于鼻窦，鼻窦中最多见的是额窦，常为多灶性，以左侧多见。此瘤约占鼻腔鼻窦原发性肿瘤的0.1%，全部脑膜瘤的2%，全部原发性颅外脑膜瘤的24%。北京同仁医院诊断的4例中，1例发生在蝶窦，3例发生在鼻腔。临床症状与发生部位有关，可有头痛、视力下降、眼球突出和鼻堵等。影像学检查可见软组织影、骨质吸收或破坏。

【病理变化】

1.肉眼观

常呈息肉状，被覆黏膜上皮，常延至骨内，最大可达8cm。

2.镜下观

肿瘤表面常被覆鳞状上皮或呼吸上皮，其组织学改变和分型同颅内脑膜瘤（图1-60），但以上皮型和沙砾体型脑膜瘤为主，大部分为WHO Ⅰ级，Ⅱ级及Ⅲ级少见。

3.免疫组化染色

所有类型脑膜瘤其瘤细胞EMA、CK18和Vimentin都阳性，有时也表达PanCK、CK7、CD34（纤维型及非典型性型）及S-100（纤维型）。GFAP、STAT6及SMA无表达。PR和ER受体可阳性。

4.超微结构

电镜下瘤细胞有基底膜，微绒毛突起。沙砾体在电镜下是基质空泡、变性细胞的碎片，由氢氧磷灰石结晶组成。原发性脑膜瘤手术切除效果良好，尽管有30%的病例可复发。未见转移和恶性转化的报告。脑膜瘤起源于蛛网膜细胞和脑膜细胞。颅外原发性脑膜瘤有沿中线发生的倾向，提示胚胎发育时，在中线融合过程中脑膜细胞有发生。也可能与染色体易位有关。

五、颅咽管瘤

【概念】

颅咽管瘤（craniopharyngioma）是起源于Rathke裂的良性上皮性肿瘤。

【临床特点】

发生在鼻咽部和蝶窦者多见，也可原发在鼻腔和蝶窦，但很少见。本瘤多见于20岁以下的青少年和儿童，国内资料此瘤占儿童颅内肿瘤的13%～16.1%，较国外高。儿童发病年龄多在8～12岁。男性多于女性。临床症状取决于肿瘤的部位和大小。靠近蝶鞍者往往有颅神经症状。也可有鼻堵等呼吸症状。

影像学

多数为囊性病变，仅10%为实性（图1-61A、图1-62A）。

【病因及发病机制】

颅咽管瘤来源于Rathke囊的残余，是常见的颅内胚胎残余组织发生的肿瘤。发生频率不等。与Rathke囊的残迹有关。颅咽管残迹存在于蝶鞍、蝶骨体、沿鼻中隔到软腭。颅咽管瘤可发生于上述径路的任何部位。

【病理变化】

其形态特征与鞍上颅咽管瘤相似。

1.肉眼观

肿瘤大小1～5cm，瘤体有包膜，边界清楚。息肉状或分叶状，表面光滑，有黏膜覆盖，中等硬。多为囊性或部分囊性，完全实性者少见。囊内含黄色、褐色或暗绿色液，透明或混浊，可见闪光的胆固醇结晶体，肿瘤常有坏死和钙化。儿童颅咽管瘤钙化较成人明显，可达81%～85.8%。大体曾分成实体型、囊肿型和钙化型，其中以囊肿型居多。

2.镜下观

瘤组织分两型，与颅内者相同，即造釉细胞型及乳头状型。造釉细胞型肿瘤上皮呈梁状、巢状和索状结构，梁状上皮互相吻合，镶边的上皮为立方或柱状，呈有极性的栅栏状排列在基底膜上。上皮团内的细胞可以网化、囊性变、钙化，有胆固醇结晶裂隙。可见所谓的湿性角化（嗜酸性的角化细胞，伴有影细胞核）。间质为纤维组织，可有黏液变性。乳头状型多见于成人。瘤细胞被结缔组织分割成假乳头状，呈巢状及条索状排列，似鳞状上皮或造釉细胞瘤样，缺乏细胞的栅栏状排列。一般没有纤维化和胆固醇结晶（图1-61B～E）。偶见病例上皮发生恶变，恶变以后细胞的异型性明显增加（图1-62B～I）。诊断恶变应结合既往病史。

3.免疫组化染色

瘤细胞CK和EMA阳性。区别造釉细胞型颅咽管瘤与口腔的牙釉质瘤可通过碱性磷酸酶免疫酶染色，前者可呈阳性反应。

4.超微结构

电镜可见张力纤维和细胞间连接，无分泌颗粒。

5.分子生物学

造釉细胞型可见CTNNB1（β-catenin）突变，乳头状型可见BRAFV600E突变。

【治疗及预后】

肿瘤常与周围组织粘连，手术后易导致复发，乳头状颅咽管瘤治疗效果较好，对放疗敏感。儿童放疗可致智力发育迟缓。偶见恶变。

六、鼻腔鼻窦成釉细胞瘤

【概念】

鼻腔鼻窦成釉细胞瘤（sinonasal ameloblastoma）起源于鼻腔鼻窦黏膜被覆上皮，与颌骨无相关性，具有与发生于颌骨的成釉细胞瘤相同的组织学特征。肿瘤生长缓慢，但有局部侵袭性，如果切除不彻底，复发率很高，基本上无转移倾向。

【临床特点】

鼻腔鼻窦成釉细胞瘤罕见。好发于男性，年龄多发生在50～70岁，平均年龄59.7岁，较颌骨成釉细胞瘤发病年龄晚大约15～25岁。临床表现多为肿块、鼻塞；症状持续一个月到数年。

影像学

不同于颌骨成釉细胞瘤，它不具有特征性的多房性和放射状表现，而表现为实性肿块或显影，可出现骨破坏、坏死及重建（当肿物生长时，可见骨壳限定）。

【病理变化】

1.肉眼观

鼻腔鼻窦成釉细胞瘤与颌骨成釉细胞瘤具有相似的外观。肿瘤色灰白或粉红色，表面光滑，无包膜，实性或囊实性，质脆，触之较易出血。

2.镜下观

可见成釉细胞增生，并与鼻腔鼻窦黏膜被覆上皮直接延续，与颌骨无相关性，这可证实肿瘤原发于鼻腔鼻窦黏膜上皮。上皮性肿瘤岛陷于增生的纤维结缔组织中，在上皮与结缔组织交界处可见淡染的透明细胞区。牙源性成分由周围嗜碱性的柱状细胞和中心部的上皮岛组成。上皮岛中央部分细胞成分少，水肿样，似牙釉质组织的星网状层。组织学表现变化多样，目前分为5型：滤泡型、丛状型、棘皮瘤型、基底细胞型和颗粒细胞型。其中滤泡型和丛状型是其基本组织学类型。滤泡型由纤维间质中的牙源型上皮岛构成，其特征为上皮岛的基底细胞为高柱状、核深染，并呈极性排列，其细胞核远离基底膜，细胞质常成空泡状。细胞岛中央的细胞疏松排列，类似星网状层。该区域经常发生囊性变，有时相互融合。丛状型由排列呈条索、并交织成网状的基底细胞构成，星网状层不明显，间质通常很纤细，常呈囊性变。同一肿瘤的不同部分可表现出不同的组织学图像，但以滤泡型和丛状型出现为主，其余各型穿插其间。各种组织类型的成釉细胞瘤在细胞学上均极少有细胞异型性及核分裂象（图1-63）。当出现异型性、细胞增殖、核分裂象时，要考虑成釉细胞癌。

【治疗及预后】

鼻腔鼻窦成釉细胞瘤对放化疗不敏感，因此治疗主要是手术切除，但不同病人所选择的手术方法和手术范围不同，有保守手术（单纯肿瘤切除）和根治手术（柯陆进路、鼻侧切开、部分或全部上颌骨切除）。目前治疗首选手术彻底切除肿瘤，特别是随着鼻内镜技术的日益发展与成熟。但也应考虑该病易复发的特点，对于该病累及鼻窦特别是上颌窦的病人，应考虑鼻内镜下泪前隐窝入路或者鼻内镜联合柯陆进路等手术方法切除肿瘤，尽可能避免复发。对于恶变病人可考虑同时放化疗辅助治疗。

成釉细胞瘤被认为是一种良性肿瘤，但复发率高，且具有侵袭性和局部破坏性，无死亡病例，极少数可能恶变。恶变肿瘤在临床上进展较快，但往往为局部侵袭性，早期侵袭骨的边缘，有潜在的转移倾向。