抽动障碍发病可能涉及多个神经递质异常，包括中枢多巴胺能、去甲肾上腺素（NE）能、5-羟色胺能、γ-氨基丁酸（GABA）能及阿片系统等，这些神经网络中某个或某些环节出现障碍，致使神经递质平衡发生紊乱，从而出现神经功能障碍。20世纪60年代以来，由于发现氟哌啶醇（haloperidol）——一种多巴胺D2受体（DRD2）拮抗剂能够有效地减轻抽动症状，神经递质与抽动障碍之间的关系才开始被人们所注意并进行了大量的研究。目前大多数学者认为抽动障碍存在着中枢神经递质失衡，多种中枢神经递质的异常在本病的发病过程中起着重要作用，其中主要是与多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素等单胺类递质异常有关。一般来讲，多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素共同参与机体平衡系统的调节，抽动障碍患儿由于遗传缺陷导致了多巴胺突触后受体系统的超敏感，代偿性的突触前多巴胺释放降低，当这种代偿不足以维持多巴胺能系统平衡，5-羟色胺和去甲肾上腺素能系统将参与调节以维持平衡，这时患儿可能不会表现抽动障碍症状或症状轻微，但可能出现5-羟色胺和去甲肾上腺素失调所致的疾患如焦虑症、抑郁症、强迫症等。当遗传、发育或环境因素的影响，5-羟色胺和去甲肾上腺素不能发挥其代偿性功能或代偿不足时，将出现较为明显的抽动障碍症状。基底神经节和相关结构中的各种神经递质的相互作用是非常复杂的，近年来有学者认为抽动障碍代谢缺陷的基础可能是神经递质-神经内分泌功能失调所致。

脑内多巴胺（dopamine，DA）的前体物质来源于食物中的酪氨酸，在限速酶酪氨酸羟化酶的作用下生成多巴，后者又在多巴脱羧酶的作用下生成多巴胺，多巴胺在脑内主要在单胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）的作用下降解成高香草酸（homovanillic acid，HVA）排出体外。至于脑内多巴胺神经元及其纤维的分布，目前认为主要有三条神经通路。①黑质纹状体多巴胺通路：黑质中的多巴胺能神经元发出轴突经过内侧前脑束至新纹状体。此通路比较古老，系锥体外系的一个重要部分，是调节一切行为反应的基本结构，涉及运动功能的调节。黑质纹状体多巴胺能神经元组成脑内多巴胺能神经元的最大部分。②新边缘系统多巴胺通路：起源于大脑脚腹侧背盖区的多巴胺能神经元，向纹状体的腹侧投射，并有部分多巴胺能神经元发出纤维到达杏仁核、侧隔区梨状皮层、内嗅区和额叶皮层。此通路与人类精神活动有关。③结节漏斗多巴胺通路：胞体主要在下丘脑弓状核内发出短轴突至正中隆起外带，所释放的多巴胺通过垂体门脉系统影响垂体前叶的分泌功能。

多巴胺由黑质神经元合成释放，该神经元投射到纹状体，释放的多巴胺分别与纹状体内神经元上的D1受体和D2受体结合，最终使大脑皮质运动区兴奋或去抑制，而产生抽动现象。因此，多巴胺系统的过度活跃和受体超敏感均有可能引起抽动的发生。在多种中枢神经递质中，最早发现多巴胺与抽动障碍的发病有一定的关系，倾向于认为本病存在基底神经节纹状体的神经突触多巴胺活动过度及多巴胺受体超敏感。临床上也观察到当患者服用选择阻滞中枢多巴胺D2受体的药物（如氟哌啶醇、硫必利等）能够使本病症状减轻，支持本病的神经病理生理本质是多巴胺功能改变，但此等改变是原发性或是继发于其他神经递质的缺陷，目前尚不明确。多巴胺神经元主要集中在中脑和基底神经节，其中黑质、纹状体多巴胺的密度约占脑内多巴胺的80%，位于黑质致密层的多巴胺神经元接受纹状体的投射纤维，终止于纹状体背侧神经元；源于脚间核上中线的多巴胺神经元终止于中脑边缘系统通路。黑质-纹状体通路是调节一切行为反应的基本结构，中脑-中脑边缘的多巴胺通道平衡失调致边缘系统抑制障碍被认为是抽动障碍的神经生化基础。多巴胺活动过度是指多巴胺合成和释放增加或摄取障碍，Singer等对抽动障碍患者尸解研究发现，其多巴胺受体区的多巴胺含量明显增高，纹状体区多巴胺含量更高。动物实验表明多巴胺投射到纹状体的纤维过多将导致基底神经节环路（即皮层-纹状体-黑质苍白球-丘脑皮层环路）过度、过快反应甚至自发反应。许多研究支持抽动障碍是基底神经节和额叶皮层之间的联系出现问题，这两个脑部重要结构的神经环路是近年来研究神经精神异常病理机制的热门话题，由于此环路与注意缺陷多动障碍、强迫障碍等有关，因此认为抽动障碍与注意缺陷多动障碍、强迫障碍等心理行为障碍有密切关系。此神经环路除了有一部分和控制运动功能的脑皮层相连接，以致产生抽动之外；也有一部分神经纤维与控制行为或情绪的边缘系统（limbic system）相连接，才会有强迫行为、注意力不集中或多动的问题产生。

由于直接测定抽动障碍患儿脑内多巴胺有困难，故多数研究测定其能反映脑内多巴胺动态的代谢产物高香草酸。抽动障碍的基底神经节纹状体多巴胺受体超敏感就是在研究高香草酸中发现的。抽动障碍患儿的血浆和脑脊液（CSF）中多巴胺的主要代谢产物高香草酸较正常对照明显降低，且降低程度与症状严重程度明显相关，这是由于多巴胺能神经突触后受体超敏感，通过负反馈机制抑制了突触前多巴胺的释放；多巴胺在突触间隙转运数目增加使多巴胺清除增强。同时神经病理的研究发现尾状核的突触前、后多巴胺摄入载体位点比对照组增多37%，壳核增多50%；脑组织中多巴胺及主要代谢物高香草酸和二羟基乙酸（DOPAC）水平正常，认为纹状体内多巴胺能的超神经支配是抽动障碍的致病原因。研究证实多巴胺受体亚型中的D2受体（DRD2）与抽动障碍的发病最为密切。Turjanxk尸解10例抽动障碍患者脑组织，发现尾状核和壳核的DRD2密度及外源性左旋多巴的代谢与对照无明显差别，但基底神经节的葡萄糖利用率提高16%，同时双额、颞叶代谢亢进，提示抽动障碍可累及皮质运动区和其他脑区，但多巴胺能系统的功能异常可能不是抽动障碍的原发损害。

脑内去甲肾上腺素（noradrenaline，NE）合成的前体物质与多巴胺一样，亦为酪氨酸，以同样的过程生成多巴胺，在去甲肾上腺素神经元中存在着多巴胺神经元所不含有的多巴胺β羟化酶（DβH），多巴胺在多巴胺β羟化酶的作用下，经β羟化反应生成去甲肾上腺素，中枢去甲肾上腺素主要在单胺氧化酶的作用下降解为3-甲氧基-4羟基苯乙二醇（MHPG）并排出体外。关于中枢去甲肾上腺素的神经通路，去甲肾上腺素的轴索起源于桥脑和延髓的网状结构，包括蓝斑、腹侧背盖、孤束核等处的细胞，这些细胞发出的上行纤维主要终止于下丘脑。去甲肾上腺素的下行纤维投向脊髓的背角和前角，可能构成下行激活系统的一部分。

抽动障碍可能与去甲肾上腺素功能失调有关，因为应激可以使抽动症状加重，另有可乐定（clonidine）作为一种α ₂肾上腺能受体激动剂，具有刺激突触前α ₂受体的作用，可反馈抑制中枢蓝斑去甲肾上腺素的合成与释放，从而减轻抽动症状，可乐定同时也可影响多巴胺与5-羟色胺系统。抽动障碍脑脊液和血浆的去甲肾上腺素研究发现，其主要代谢产物MHPG与对照组无明显差别；但也有研究发现部分抽动障碍病例脑脊液中MHPG水平高于正常值。Chappell等测定了抽动障碍患者的脑脊液中促肾上腺皮质激素释放激素（GRF），发现较对照组明显增高，推测抽动障碍可能存在中枢去甲肾上腺素活性的增高。Bornstein和Baker的研究发现24小时尿去甲肾上腺素与血浆高香草酸有关，但与血浆MHPG无关，表明多巴胺影响了去甲肾上腺素的代谢，去甲肾上腺素异常是抽动障碍的继发改变。

5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）的前体物质是色氨酸，脑内5-羟色胺由通过血脑屏障主动转运至脑的色氨酸形成。在5-羟色胺神经元内，色氨酸在色氨酸羟化酶的作用下形成5-羟色氨酸，后者在5-羟色氨酸脱羟酶的作用下生成5-羟色胺。中枢5-羟色胺主要在单胺氧化酶的作用下以5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）的形成排出体外。脑内5-羟色胺能神经元的细胞体主要集中于脑干的中缝核，5-羟色胺能的纤维从中缝核投射到纹状体、黑质及皮层。在体温中枢和某些控制内分泌的中枢，5-羟色胺分别起到具体的调节作用，而对于脑的高级部位和精神活动方面起着普遍的抑制和稳定作用，5-羟色胺还与睡眠、攻击反应等有关。

在用猫研究麦角酸二乙酰胺（致幻剂）的作用时发现该药能引起一些罕见的异常反应，其中之一是猫前爪的快速抽动。如同抽动障碍的抽动症状类似，动物注意力分散时肢体抽动减少，且这种反应主要累及前肢。已知致幻剂引起行为异常是因其降低了5-羟色胺的释放和（或）作用于5-羟色胺能神经末梢，而且通过各种途径减少5-羟色胺的药物也能引起这种反应，提示抽动障碍中抽动的发生可能缘于5-羟色胺能神经元活动降低。

有研究报道抽动障碍的血浆色氨酸水平明显降低，推测与5-羟色胺代谢的酶合成过多或诱导性过高有关。抽动障碍患者脑内由于5-羟色胺受体超敏的反馈抑制作用及5-羟色胺神经元的脱失，脑脊液中5-羟色胺的主要代谢产物5-羟吲哚乙酸也可明显降低。应用5-羟色胺的前体L-5-羟色胺酸可使抽动症状减轻。动物实验表明氯米帕明（氯丙咪嗪）可以增加脑内5-羟色胺的水平，临床使用氯米帕明治疗抽动障碍伴有强迫症状患儿有明显疗效。文霞等研究发现抽动部位的广泛程度与5-羟吲哚乙酸的浓度变化有关。动物实验发现脑内色氨酸70%转化为5-羟色胺，30%转化为犬尿氨酸（kynurenine）。遗传缺陷所致的色氨酸羟化酶（TO _IB）活性增高能明显改变这种比例，导致5-羟色胺的降低。喹啉酸（quinolinic）是内源性L-色氨酸的代谢物和正常的脑内组分之一，可使神经系统的神经元去极化产生兴奋效应，动物实验海马内注入适量的喹啉酸可引起惊厥发作。TO _IB改变的双重影响，即5-羟色胺降低的神经失抑制作用和喹啉酸增高引起的神经兴奋作用可致抽动障碍。

γ-氨基丁酸（gama-aminobutyric acid，GABA）的前体谷氨酸来源于机体能量代谢的三羧酸循环，经谷氨酸脱羧酶的作用后即生成γ-氨基丁酸，γ-氨基丁酸在γ-氨基丁酸转氨酶的作用下降解成为琥珀酸半醛，重新进入三羧酸循环。γ-氨基丁酸是脑内主要的抑制性神经递质，在中枢的含量非常高，在中枢各部位的浓度相差较大，其中在黑质含量最高，其次为苍白球、下丘脑、四叠体、纹状体和舌下神经核。γ-氨基丁酸能细胞存在于大脑皮层及基底节各区，属于中枢抑制性神经元。脑内存在着两条γ-氨基丁酸神经元通路，即苍白球-黑质γ-氨基丁酸能通路和小脑-前庭外侧核γ-氨基丁酸能通路。γ-氨基丁酸能神经元突触占脑全部突触的30%以上。γ-氨基丁酸受体有两种亚型，即γ-氨基丁酸A（GABA-A）受体和γ-氨基丁酸B（GABA-B）受体。GABA-A受体与苯二氮 （BZ）受体的关系非常密切，由含有GABA-A受体两个B亚单位和含有苯二氮 受体的α亚单位和一个氯离子通道共同构成超大分子糖蛋白复合物，γ-氨基丁酸、苯二氮 和氯离子与这个复合物相互作用而发挥其生理效应，激活GABA-A受体可立即出现对神经元的抑制作用。GABA-B受体与钾离子通道和钙离子通道相偶联，对细胞膜上的腺苷酸环化酶有抑制作用。

有研究表明氯硝安定能改善一些抽动障碍患者的症状，这可能是通过增强γ-氨基丁酸能系统活动产生的。因为心理因素如紧张、焦虑与某些抽动障碍症状有关，所以γ-氨基丁酸能系统的作用可能比较重要。Mondrup等报道，应用一种新型γ-氨基丁酸受体激动剂——氟柳双胺治疗4例抽动障碍患者，其中2例不自主运动减少25%以上。氟柳双胺进入脑组织后转变为γ-氨基丁酸，它能通过抑制多巴胺能、5-羟色胺能、胆碱能神经元而对锥体外系产生复杂的作用，由此可见氟柳双胺可能影响锥体外系的运动功能，进一步证明γ-氨基丁酸与抽动障碍的发生有关。推测由于脑内γ-氨基丁酸的抑制功能降低，从而引起皮层谷氨酸能兴奋性增加，这可能是导致抽动障碍发病的因素之一。

内源性神经兴奋性物质包括氨基酸类兴奋性神经递质，如谷氨酸、天冬氨酸等。兴奋性氨基酸（excitatory amino acid，EAA）广泛存在于哺乳动物的中枢神经系统中，兴奋性氨基酸的神经通路是丰富的，大多数通路涉及基底神经神经节和边缘系统。在脑发育中，兴奋性氨基酸从神经末梢释放出来就具有营养特性，参与神经通路和细胞结构的发育。兴奋性氨基酸在某些神经元中调节轴突的生长及树突派生，并在发育中依靠突触的可塑性调节活性效应。已证明N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）在分离的脊髓培养中有促进神经元成活的作用。兴奋性氨基酸的过度活化能激起细胞内一系列的生化反应，从而导致神经元损害，这个过程称为“兴奋毒”（excitotoxicity）。红藻氨酸（kainic acid）为典型的外源性神经兴奋物质，试验动物体内注射这种物质后，注射区神经细胞体和树突变性、坏死，而周围的轴突相对完整。与非特异性毒物造成的灶状坏死不同，这一病理改变被认为是兴奋性毒性物资所特有。在中枢神经系统的发育过程中，兴奋性氨基酸对同一脑区不同时期的影响可能是不同的，发育的早期阶段为神经营养作用，在脑发育的后期或病理状态时则为兴奋毒作用。如红藻氨酸对成人脑是一种强的神经毒性剂，而对未成熟脑则无毒性。Kurlan认为，在人类性激素影响兴奋性氨基酸，从而调节脑发育。

抽动障碍存在着基因的缺陷，将影响着与生殖行为有关的、促进基本运动、发声、情绪的基底神经节和边缘系统的发育过程。在性激素的影响下，并通过兴奋性氨基酸的介导，导致在脑发育早期，由于过度的营养作用，造成神经元数目的不适当增加以及神经元突触的过度派生，从而在临床上表现出不自主的抽动。抽动障碍患者在青春期或青春后期，性激素的分泌出现较大变化，在变化了的性激素的影响下，通过兴奋性氨基酸的介导，导致这些以前不适当增加的神经元及过度派生的神经元突触间形成一个兴奋毒环境，从而部分或全部消除这些神经元及突触异常变化的后果，临床上表现为抽动障碍症状的改善，这可以解释抽动障碍患者青春期后抽动症状减轻或消失的倾向。近年来有学者发现5岁的抽动障碍患儿和40岁的抽动障碍患者脑内兴奋性氨基酸受体的位点结构有显著的差异，则支持这种观点。还有研究认为兴奋性氨基酸在脑发育期的“兴奋毒作用”，可以引起兴奋性神经元持续去极化，致使细胞内钙离子超载，这与抽动障碍的发病可能也有一定的关系。

在中枢神经递质中，胆碱类递质主要是指乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）。乙酰胆碱的前体胆碱来源于食物，在胆碱乙酰转移酶（AchT）的作用下，胆碱接受乙酰辅酶A上的乙酰基形成乙酰胆碱，而后者失去乙酰基成为辅酶A。乙酰胆碱在乙酰胆碱酯酶（AchE）的作用下降解而失去活性。基底前脑胆碱能通路是最重要的中枢乙酰胆碱通路，这一系统的胆碱能神经元发出广泛的神经纤维，向大脑皮层、海马、嗅球、杏仁核以及脑干的缰核和脑间核投射。乙酰胆碱对中枢神经系统似有兴奋、抑制双重作用，但以兴奋作用为主。

乙酰胆碱与抽动障碍之间的关系尚未完全阐明。自从在帕金森病和Huntington舞蹈病中发现纹状体多巴胺能系统和胆碱能系统显示相互对抗的作用以来，有学者认为抽动障碍也存在着这两大系统的平衡失调，即中枢神经系统内多巴胺能系统活性增强，而胆碱能系统活性降低。

毒扁豆碱是一种抗胆碱酯酶的药物，能透过血脑屏障，减少乙酰胆碱的降解，从而提高脑内乙酰胆碱的含量。有研究报道采用毒扁豆碱静脉滴注治疗6例抽动障碍患者，用药半小时后抽动次数明显减少；停止滴注后2～6小时，抽动又回复到原状。这提示脑内乙酰胆碱活性降低或乙酰胆碱含量的减少与抽动障碍的发病有关。另有研究测定了20例抽动障碍患者红细胞的胆碱活性，观察到抽动障碍患者红细胞胆碱水平较正常对照组明显降低，支持上述观点。但也有不支持抽动障碍与胆碱能系统间可能存在病理生理学联系的观点。

到目前为止，研究表明脑内至少存在着五种阿片受体亚型。其中α-受体与吗啡的亲和性最大，可能与β-内啡肽有相互作用；δ-受体与亮氨酸（Leu-）脑啡肽和甲硫氨酸（Met-）脑啡肽的亲和性最大；而强啡肽则是脑内κ-受体的激动剂。与多巴胺神经元有相互作用的阿片肽（opioid peptide，OP）集中在基底神经节内，阿片肽对于运动控制可能有重要影响，其在抽动障碍的病理生理中发挥着重要作用。Gillman等提出抽动障碍患儿存在内源性阿片肽（endogenous opioid peptide，EOP）功能低下。随着对脑内阿片肽研究的深入，特别是基底神经节含脑啡肽神经元和含强啡肽神经元的发现，使之成为近年来抽动障碍发病机制研究的热点。

纹状体和苍白球含有较高浓度的阿片肽受体和脑啡肽。部分阿片肽可能存在于多巴胺能神经元末梢发挥突触前受体的作用，而脑啡肽则可通过轴-轴突触来调节多巴胺的合成与释放。还有资料报道抽动障碍患者的纹状体多巴胺受体的改变，是继发于多巴胺能超敏感产生因子（催乳素、黄体酮、促肾上腺皮质激素、黑色素细胞刺激素和β-内啡肽）的释放和功能异常，这些因子的释放有赖于正常的下丘脑垂体调节机制。腺垂体的分泌功能受到内源性阿片肽的调节，阿片肽通过调节下丘脑的释放激素及释放抑制激素来调节垂体的功能。抽动障碍患者血清中黑色素细胞刺激素、皮质酮和β-内啡肽的改变及促性腺激素功能异常，正是下丘脑-垂体轴对这些激素和阿片肽的释放调节异常所致。β-内啡肽系内源性阿片肽的一种，作为一种多巴胺能超敏感产生因子，可调节多巴胺的释放。郭卓平等采用放射免疫测定法（RIA）对24例抽动障碍患儿脑脊液中β-内啡肽含量进行了测定，结果发现抽动障碍组脑脊液中β-内啡肽含量明显高于对照组，提示β-内啡肽参与了抽动障碍的发病过程。

与抽动障碍发病有关的内分泌激素可能通过不同的阿片肽受体接受阿片肽的调节，部分抽动障碍患者表现为促性腺激素和生长激素的释放异常，而部分患者则表现为促肾上腺皮质激素和催乳素的释放异常，阿片肽通过μ受体调节前两种激素，后两种激素则是通过κ受体进行调节。这一研究提示不同的抽动障碍患者，其受累的阿片肽受体不尽相同，而μ受体在该病阿片肽介导的内分泌调节中起着重要的作用，表明脑啡肽和内啡肽是与抽动障碍有关的两种主要神经肽。

5-羟色胺系统的活动与阿片肽系统的活动有关，因为吗啡和脑啡肽可引起5-羟色胺的释放，而β-内啡肽则可增加中枢神经系统5-羟色胺的浓度。在人类5-羟色胺作为内源性镇痛系统的一部分也具有吗啡样的镇痛效能，提示抽动障碍的5-羟色胺改变可能是阿片肽功能障碍的继发表现。

阿片肽受体不仅存在于多巴胺能神经元，还存在于γ-氨基丁酸能神经末梢，可以通过突触前抑制影响γ-氨基丁酸的释放。此外，γ-氨基丁酸的抗焦虑、抗紧张作用与阿片肽机制有关，如氯硝西泮的抗焦虑作用可被纳洛酮（naloxone）阻制，许多研究工作揭示γ-氨基丁酸和γ-氨基丁酸能药物可增强内源性阿片肽系统的活动，内源性肽系统的活动降低可致γ-氨基丁酸能系统功能活动下降从而引起抽动的发生。

近年来关于强啡肽在抽动障碍发病中作用的研究引人注目，对本病患者尸检首次发现苍白球的强啡肽样的免疫反应缺乏。氯芪酚胺可有效地缓解抽动障碍症状，可能是因为增加了强啡肽的释放，更有趣的是目前治疗本病最常用的药物氟哌啶醇可增加黑质-纹状体的强啡肽水平。

研究表明作用于内源性肽系统的药物如纳洛酮（naloxone）、右旋丙氧吩（dextropropoxyphene）和一氧化氮（nitrous oxide，NO），的确能影响抽动障碍的症状。有资料报道一名抽动障碍患者在进行慢跑时抽动症状加重，已知慢跑会引起内啡肽的释放。此外，抽动障碍患者的不自主发声可能与导水管周围灰质、背内侧丘脑和隔区-视前区上行通路的神经元去神经支配作用有关，而这些神经元则受内啡肽的调制。

目前关于脑啡肽、内啡肽和强啡肽的研究表明，它们与中枢神经系统的多巴胺、5-羟色胺及γ-氨基丁酸能系统存在着密切的关系，且阿片肽的改变可能引起上述系统的功能异常导致抽动障碍的发生。可以确信如果关于内源性肽系统在抽动障碍发病中起重要作用的假说成立，那么直接应用针对阿片肽受体的药物矫正神经内分泌和阿片肽的失衡，将是治疗抽动障碍更为合理和有效的方法。

脑内组胺（histamine）含量很低，只相当于单胺类含量的1/10，被归为其他类神经递质的一种。脑内组胺的分布在各个脑区之间是不均匀的，以下丘脑的含量最高，小脑的含量最少。同位素实验证明，组胺不能透过血脑屏障，脑内的组胺直接从组氨酸（L-histidine）生成。脑内合成组胺只有简单的一步，即由组氨酸脱羧而成，这一过程由组氨酸脱羧酶（L-histidine decarboxylase，HDC）催化，以磷酸吡哆醛（pyridoxal phosphate）作为辅酶。组胺受体包括H ₁、H ₂、H ₃和H ₄受体，其中H ₁、H ₂和H ₃受体分布在突触后，而H ₃和H ₄受体分布在突触前；脑内纹状体富含较多H ₂和H ₃受体。脑内组胺与其受体结合发挥组胺能神经传递作用，中枢组胺能系统起到一个整体脑功能活动“调节者”的作用，对昼夜节律、食欲、记忆、行为等起一定的调节作用。Ercan-Sencicek等于2010年研究发现，中枢组胺能神经传递参与了抽动障碍的发病过程。

催乳素（prolactin，PRL）是一个由198个氨基酸组成的肽类激素，分子量约为23 000，由垂体前叶PRL细胞（lactotroph）分泌，催乳素细胞含有多巴胺、γ-氨基丁酸、促甲状腺激素释放激素（thyrotropin releasing hormone，TRH）、血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）、雌激素和内源性阿片肽受体。催乳素基因位于第6号染色体的短臂上（6P）。催乳素在血中的半衰期相当短，约为15～20分钟。PRL的基础水平女性比男性稍高，女性为8～15ng/ ml，男性为6～13ng/ml。血浆PRL平均浓度，在女性大约10ng/ml（1～20ng/ml），在男性稍低。但由于采用放射免疫方法测定血中催乳素时，所用催乳素放射免疫试剂盒的特异性和敏感性存在差异以及各实验室条件等的不同，因此各试验室报道的正常值可有所不同，甚至有可能差异较大。血中催乳素水平存在着昼夜变化，催乳素分泌的昼夜节律表现为睡眠时催乳素分泌增加，醒后1～2小时降至基础水平。催乳素分泌的昼夜节律可能与睡眠本身非快速眼动相睡眠（non-rapid eye movement，NREM）和快速眼动相睡眠（rapid eye movement，REM）之间的交替、多巴胺、5-羟色胺和阿片肽等因素有关。正常人在凌晨4～6时常有催乳素分泌高峰，故采用放射免疫法测定血中催乳素浓度时，采血最好在上午8时以后，以避免清晨催乳素分泌高峰的影响。并且采血不要空腹，因为饥饿时下丘脑（主要通过多巴胺释出）对垂体PRL分泌的抑制显著增强，致使垂体分泌催乳素减少，血中催乳素水平降低。儿童的血清催乳素在出生时较高，但在几周内（4～6周）即降至成人水平，催乳素水平由1岁到青春期之间，男女之间无性别差异，到青春期后女性略高于男性，可能是由于循环雌激素分泌增加的结果。正常儿童血浆催乳素浓度与成人水平类似。正常人在脑脊液中可测出很少的催乳素，大约是血液水平的1/20～1/2，脑脊液中的催乳素主要来自血液，即催乳素可以透过血脑屏障。脑脊液中催乳素水平与血浆中的浓度相平行。

催乳素本身没有相应的靶腺，即其由垂体前叶催乳素细胞分泌入血循环后不需要靶腺，可以直接作用于靶细胞引起生物效应。催乳素发挥作用的第一步首先是和靶细胞膜上的特异性受体相结合。催乳素受体具有识别、结合催乳素和进而发动生理效应的双重功能。目前已知含有催乳素受体的器官有乳腺，卵巢，睾丸，前列腺，肾上腺，肝脏，肺和肾脏等。有研究发现在人的淋巴组织及外周血T、B淋巴细胞上也存在催乳素受体。催乳素能够诱导脾脏淋巴细胞表面白细胞介素2（IL-2）受体的生成。PRL的作用极为广泛，主要包括：①促进乳腺的生长发育，启动并维持泌乳；②参与生殖功能的调节；③影响机体内分泌与代谢功能；④调节机体的免疫功能；⑤影响人类的行为活动等。近年来认为，催乳素还有促细胞生长作用。

催乳素对哺乳动物的母性行为，摄食行为，性行为，学习和记忆等行为产生一定的影响。催乳素对动物行为的影响可能与脑内多巴胺及阿片样物质有直接或间接的关系。有关催乳素对人类行为的作用研究很少。高催乳素血症常伴有性行为异常。经前期紧张综合征患者表现为反复发作性情绪激动、焦虑、悲伤及疼痛等，这时常伴有催乳素水平的显著升高。催乳素还可以影响人类的学习和记忆过程，人类记忆功能减退与脑脊液催乳素水平降低有关。人类在某些生理条件下或某些药物作用下发生精神改变时，常伴有催乳素升高，但二者的因果关系难以判定。

下丘脑是调节催乳素分泌的中枢，存在着催乳素释放抑制因子（prolactin releasing inhibiting factor，PIF）和催乳素释放因子（prolactin releasing factor，PRF），正常生理情况下，催乳素的分泌主要受催乳素释放抑制因子的抑制性调节。中枢神经递质参与催乳素分泌的神经内分泌整合作用。另外，许多生理因素（如睡眠、运动、紧张、应激、妊娠和乳头刺激等），病理因素（如催乳素瘤、甲状腺功能减退、肾上腺功能不全、肾衰竭、垂体柄切除以及许多垂体和脑部疾病等）和药物因素（如抗精神病药、阿片类制剂、多巴胺或多巴胺类似物等）都可以影响催乳素的分泌。

催乳素的分泌处于下丘脑的紧张性抑制之下，大量研究表明多巴胺是催乳素释放抑制因子的主要组成成分。多巴胺作为一种生理性催乳素释放抑制因子已得到公认，在下丘脑垂体轴上，多巴胺是催乳素分泌的生理抑制剂。结节漏斗多巴胺能神经元（tubero infundibular dopaminergic neurons，TIDN）与神经内分泌有关。抑制垂体前叶（腺垂体）催乳素分泌的多巴胺是由下丘脑结节漏斗多巴胺能神经元释放的。结节漏斗多巴胺能神经元直接参与催乳素分泌的调节，结节漏斗多巴胺能神经元不形成突触但释放多巴胺直接进入下丘脑垂体门脉系统，由垂体门脉系统将多巴胺传递到腺垂体，与催乳素细胞上的多巴胺D2受体相结合，抑制腺苷酸环化酶影响环磷腺苷（cAMP）产生，从而抑制催乳素的释放。与脑内其他多巴胺能神经元不同，结节漏斗多巴胺能神经元对多巴胺拮抗剂和激动剂的直接作用无反应。多巴胺拮抗剂通过阻断腺垂体催乳素细胞的多巴胺受体，以解除多巴胺对催乳素分泌的紧张抑制，致使催乳素的循环水平增加，反馈激活结节漏斗多巴胺能神经元。催乳素本身也有激活结节漏斗多巴胺能神经元的能力。结节漏斗多巴胺能神经元的活性也有明显的性别差异，究其原因是其在发育期神经元分化有差异以及在成年期激素环境水平有差异。

多巴胺虽然是主要的催乳素释放抑制因子，但不是唯一的催乳素释放抑制因子，还有其他的催乳素释放抑制因子。γ-氨基丁酸被认为是另一种催乳素释放抑制因子，但其是否为生理性催乳素释放抑制因子尚有待于进一步证实。与结节漏斗多巴胺能神经元神经通路相类似，体内也存在结节漏斗γ-氨基丁酸通路，在整体上γ-氨基丁酸对催乳素分泌的影响具有双重调节作用，其在垂体前叶是一种抑制性影响，通过γ-氨基丁酸受体抑制催乳素的分泌，其在中枢神经系统部位是一种刺激性影响，中枢刺激作用与结节漏斗多巴胺能神经元功能的抑制有关。最近有研究认为，垂体间叶中有催乳素释放抑制因子存在，存在于垂体间叶的内皮素（ET）或内皮素样肽被认为是催乳素释放抑制因子，以旁分泌（paracrine）方式调节垂体内PRL分泌。

下丘脑对催乳素分泌虽以抑制性影响为主，但体内也存在促进催乳素分泌的物质即催乳素释放因子，目前对其化学结构和来源尚无定论。促甲状腺激素释放激素（thyrotropin releasing hormone，TRH），血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide，VIP），血管紧张素Ⅱ，催产素，加压素，肽组氨酸异亮氨酸（PHI），神经垂体激素运载蛋白Ⅱ（neurophysin Ⅱ）以及尚未得到公认的神经垂体催乳素释放因子类物质等被认为具有催乳素释放因子的可能性。下丘脑分泌的促甲状腺激素释放激素和血管活性肠肽可能就是生理上的催乳素释放因子。最初认为促甲状腺激素释放激素是通过第二信使cAMP介导，作用于催乳素细胞，促进催乳素的分泌；但后来的研究表明促甲状腺激素释放激素可能通过钙调蛋白依赖性蛋白激酶诱导蛋白磷酸化或者通过细胞内钙的直接刺激作用，致使催乳素释放。许多学者通过各种实验，证明神经垂体确实存在具有催乳素释放因子活性的肽类物质，且已在成年大鼠、幼鼠和人类的神经垂体发现有该物质存在的证据。通过分析显微镜、显微外科技术和免疫组化技术，将神经垂体作神经垂体-中间叶和神经垂体-神经叶的分隔培养，同时培养肝细胞和大脑皮层细胞，分别刺激垂体前叶，结果发现神经垂体的中间叶具有明显的催乳素释放因子活性，而肝细胞、大脑皮层细胞及神经垂体-神经叶细胞则很少或不具备催乳素释放因子活性。由于神经垂体-中间叶主要细胞成分是促黑色素细胞，推测催乳素释放因子是否为阿片-黑色素细胞-皮质素原（POMC）的衍生物。将POMC片段，如α-促黑色素细胞激素（α-MSH）、β-促黑色素细胞激素（β-MSH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）和β-内啡肽，用来刺激垂体前叶，结果均未发现催乳素释放因子分泌升高。因此认为，虽然尚不能确定催乳素释放因子是否为POMC前体，但也绝非阿片肽类物质。至于催乳素释放因子的细胞起源，可能为：①由POMC细胞分泌，是POMC的基因产物；②由POMC细胞分泌，而非基因产物；③为另一组含量极少的细胞亚群。至于催乳素释放因子的分子量，可能在5000kD蛋白左右。

多种神经递质以复杂的形式调节催乳素的分泌。在对催乳素分泌调节的神经整合过程中，或呈刺激效应，或呈抑制效应。在调节PRL分泌的过程中，各种神经递质之间也存在着相互作用和相互影响。并且不是对垂体直接作用，而是直接或间接通过调节催乳素释放抑制因子或催乳素释放因子而影响催乳素的分泌。在下丘脑水平调节催乳素释放的主要神经递质是阿片肽和5-羟色胺。阿片肽和5-羟色胺刺激催乳素分泌的机制不是直接作用于垂体前叶，而是通过抑制多巴胺和刺激催乳素释放因子的释放，从而使催乳素的分泌增加。乙酰胆碱也可能刺激催乳素的分泌。最近有作者提出，在某些生理状况下，内源性阿片肽是抑制而不是刺激催乳素分泌，并且认为内源性阿片肽调节催乳素分泌有赖于去甲肾上腺素系统。去甲肾上腺素有抑制催乳素分泌的作用。生长抑素（SS）、α-促黑色素细胞激素和胃泌素释放肽（GRP）也能抑制催乳素分泌。

人类催乳素的研究在阐明神经精神患者脑组织中神经递质活动、机制以及神经精神病理学本质的关系上提供了重要信息，催乳素的研究成为神经精神内分泌研究中一个令人关注的课题。近年来，有作者提出抽动障碍与神经内分泌有关，其发病与催乳素有一定的关系。催乳素的分泌受多种神经递质的调节，许多研究表明，在抽动障碍中或多或少地存在着中枢神经递质或其受体的异常，特别以多巴胺能系统最为重要，这可能影响到抽动障碍患者催乳素的分泌调节。抽动障碍患者在下丘脑垂体轴上存在多巴胺能超敏感产生因子（dopaminergic supersensitivity producing factors，DSPF），抽动障碍纹状体多巴胺受体超敏感可能通过多巴胺能超敏感产生因子功能释放的改变而介导。多巴胺受体阻滞剂（如氟哌啶醇和匹莫齐特）能够减轻大多数抽动障碍的抽动症状，多巴胺激动剂（如哌醋甲酯）加重抽动障碍的抽动症状以及本病脑脊液中多巴胺代谢产物高香草酸（HVA）降低，提示多巴胺受体超敏感代表抽动障碍的主要功能障碍，本病的多巴胺活动过度是继发于纹状体多巴胺受体超敏感。而有关纹状体多巴胺受体超敏感的病理生理机制了解甚少。多巴胺能受体超敏感可能牵涉到神经内分泌系统。采用阻断纹状体和垂体多巴胺受体的氟哌啶醇长期给鼠摄入，可以使纹状体多巴胺受体增加许多；将鼠的垂体切除后再给予氟哌啶醇和雌二醇，可以阻断多巴胺受体数量的增加。这些发现提示在垂体中存在多巴胺能超敏感产生因子，在正常情况下，多巴胺能超敏感产生因子是在多巴胺能抑制性控制之下。催乳素是一种垂体激素，其释放和抑制特性符合多巴胺能超敏感产生因子的标准（如氟哌啶醇的多巴胺能阻滞作用而导致催乳素释放增加，以及垂体切除术可抑制催乳素的释放）。此外，在垂体切除术的鼠体内慢性输注催乳素，可产生多巴胺受体超敏感。抽动障碍的基本代谢异常可能是神经递质和神经内分泌功能障碍（催乳素或其他多巴胺能超敏感产生因子功能障碍），通过多巴胺受体超敏感累及到运动活动，从而表现出抽动症状。多巴胺能超敏感产生因子功能调节机制的失衡导致抽动障碍纹状体多巴胺受体超敏感，表明抽动障碍下丘脑垂体轴在激素的释放方面存在调节障碍。给抽动障碍患者静脉注射黄体生成素释放激素（LHRH）后45分钟血浆催乳素水平出现抑制，180分钟时血浆催乳素水平测不出，提示因黄体生成素释放激素刺激介导下丘脑垂体轴中下丘脑多巴胺能神经元功能亢进，从而导致抽动障碍患者血浆催乳素分泌受抑制。直接针对矫正神经内分泌失衡以减轻抽动症状将是治疗抽动障碍的新途径。

抽动障碍可能存在催乳素分泌异常，从多巴胺能超敏感产生因子的角度来看，抽动障碍患者的催乳素分泌应有较高水平。Hanna等的研究支持这个观点，作者报道抽动障碍/强迫障碍组的催乳素基础水平比无抽动病史的强迫障碍组要高，并且有女性高于男性的趋势，认为慢性抽动病史影响催乳素的基础水平，提示抽动障碍的血浆催乳素水平有增高。作者对两组结果差异提出了四种可能的解释：①抽动障碍/强迫障碍组5-羟色胺能活动比强迫障碍组要高。神经解剖和神经化学研究已经证实5-羟色胺在催乳素调节方面是一种兴奋性递质。②抽动障碍/强迫障碍组多巴胺能比强迫障碍组要低。结节漏斗多巴胺能神经元在垂体水平抑制催乳素的合成和释放。③抽动障碍/强迫障碍组和强迫障碍组在5-羟色胺能活动和多巴胺能活动的昼夜平衡方面存在差异。④抽动障碍/强迫障碍组和强迫障碍组在催乳素释放方式上有差异。我们采用放射免疫方法对39例抽动障碍患儿的血浆催乳素水平进行了测定，结果也发现患儿血浆催乳素含量有升高，提示催乳素可能参与了抽动障碍的发病过程，其是否也可作为诊断本病的参考指标，值得进一步探讨。

精神抑制药物，如氟哌啶醇（haloperidol）、硫必利（tiapride）、舒必利（sulpiride）和匹莫齐特（pimozide）等多巴胺拮抗剂，能够阻断突触后多巴胺受体，而人类催乳素的分泌受多巴胺抑制，故服用精神抑制药物以后，由于结节漏斗多巴胺能神经元系统多巴胺神经元被阻滞，可导致催乳素分泌增加。精神抑制药物的剂量与催乳素反应曲线相平行，其只有在一定剂量范围内才对催乳素反应比较敏感，低于一定剂量时反应不敏感，剂量过高时也不能引起进一步反应。一个有趣的问题是患者服用相同剂量的不同的精神抑制药物有不同的药物血浓度，但它们的催乳素水平类似，而催乳素水平比药物血浓度更能强烈地关联到中枢神经系统效应，提示在精神抑制药物治疗期间，监测血浆催乳素水平可能比监测药物血浓度价值更大。在血浆催乳素水平与精神抑制药物治疗效应之间的关系已有许多研究，认为血浆催乳素水平和临床治疗反应之间存在有意义的联系。有研究观察了抽动障碍血浆催乳素水平对匹莫齐特的反应，结果发现匹莫齐特在减轻抽动症状与其所致的血浆催乳素峰值水平间呈线性关系，提示在黑质纹状体系统影响抽动和结节漏斗多巴胺能神经元系统影响催乳素释放上，匹莫齐特对于多巴胺能活动呈现出平行抑制，分析抽动障碍血浆催乳素水平的变化可以作为了解精神抑制药物改善抽动症状的一个生物学指标。

抽动障碍本身有血催乳素水平升高，服用精神抑制药物后血催乳素水平也出现升高，这种现象似乎不是一种简单的因果关系，需要用较复杂的神经内分泌原因来解释。精神抑制药物用于抽动障碍的治疗，主要在于抑制多巴胺的过度活动；而血催乳素水平升高并不是精神抑制药物作用的实质，其所引起的催乳素释放增加，主要反映了下丘脑垂体水平多巴胺的阻滞，可以看作是一种间接反应。

性激素与神经通路的突触关系，不仅与中枢神经系统的早期发育有关，而且也与发育成熟后的中枢神经系统功能有关。与生殖功能有关的神经元通路的组织结构受雄激素的影响。就雄激素的组织效应而言，不仅与那些具有特殊生殖功能的神经元的数目有关，也影响与类固醇敏感的神经元和相应的“靶”之间的突触关系。动物模型很能说明这个问题。在鼠类，脊髓腰段的神经元数目，感觉神经的传入、运动神经的传出均受雌激素的调节，而这些脊神经不但支配相应的横纹肌，还支配阴茎。因而雌性与雄性鼠之间的脊髓神经元的数目与相互间的连接有显著的差别。在鸟类，歌唱行为为某些雄性所独占。研究发现，在脊椎动物中，控制歌唱的中枢位于中枢神经系统中，而这些神经元有明显的性差异。类似的神经元在数目上的两性差异也发生在多种种族的神经组织中，包括啮齿类动物的下丘脑、上颈神经节、猫的交感神经元，狗和人的脊髓等。而性激素则是造成这种差别的主要因素。哺乳动物的破坏性电刺激研究提示，某些求偶和求爱功能的中枢可能位于基底神经节和相应的区域。Roger认为，在人类具有基本生殖功能的脑区可能位于基底神经节和边缘系统，这些脑区的发育是在性激素的控制之下，其发育异常可能与抽动障碍的发病有关。抽动障碍患者的某些含性内容的不自主抽动，如触摸、摩擦、舔、吸吮、嗅、骨盆挺伸、喉鸣、喊叫、喘气声、秽语和猥亵行为等，可能是生殖行为的不恰当表现，是过去被压抑的性和攻击性冲动以一种伪装的形式表达出来，即用肌肉活动来表达对情欲的幼稚希望。有研究指出，各种类固醇激素在抽动障碍的症状表达中均可能起一定的作用，其中以雄激素的影响最为突出。

家系研究和流行病学调查均发现抽动障碍于青春期前发病，男性明显多于女性，提示雄激素在本病的发病过程中有一定的作用。睾酮（testosterone）和其他雄激素在胚胎发育早期阶段对大脑发育的影响导致了个体的遗传易感性。睾酮及其活性代谢物二氢睾酮（Dihydrotestosterone）和17-β-雌二醇（17-betaestradiol）能选择性地与神经激素受体结合，从而影响胚胎期的神经元发育及迁移、特异性的细胞表型、轴突的伸展和突触间的联系及随之的细胞程序性死亡，并在青春期前影响神经细胞对性激素的易感性。认识这种理论可以解释抽动障碍的发生、发展的一些现象，并能指导发现有效的防治方法。例如flutamide为一种抗雄性激素剂，对抽动障碍的治疗有效。如果可能对抽动障碍的基因携带者在其症状前期就能识别的话，提供早期的神经保护治疗以改善或校正脑发育异常的方法将是可取的。

环磷腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）作为多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺或组织胺等神经递质的第二信使，对中枢神经活动起着重要的调节作用。Singer等研究发现，cAMP在抽动障碍的一些脑区，如额、颞、枕区浓度明显降低，多巴胺D1受体（DRD1）和β肾上腺素能受体可激活腺苷酸环化酶的活性，而阿片（μ和δ）受体、α ₂-肾上腺受体、多巴胺D2受体（DRD2）和5-羟色胺受体（5-HT _1A）作用相反，对cAMP活性有抑制作用，cAMP的异常可能导致抽动障碍的多种神经递质改变。对抽动障碍患儿死后脑组织进行神经化学分析，同样发现患儿脑组织中的cAMP普遍降低，表明与抽动障碍发病有关的多种神经递质的功能改变可能是第二信使异常所致。

嘌呤代谢异常与抽动障碍的关系是由Van Woert MH等人提出的。他们发现Lesch-Nyhan综合征的症状与抽动障碍类似，患者体内嘌呤核苷酸代谢酶次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）完全或部分缺失，因此推测嘌呤代谢异常与抽动障碍有关。但是Johns Hoprins等对此说法持异议，其认为抽动障碍不伴性联遗传，无明显的自残行为及持续性高尿酸血症，也无HGPRT同工酶缺乏。故嘌呤代谢与抽动障碍发病的关系有待进一步研究证实。

众所周知，钠钾ATP酶通过水解ATP，进行逆化学梯度的离子运输，ATP水解释放的能量在机体代谢中起重要作用，与神经、肌肉兴奋性和传导性密切相关。在正常生理状态下，多巴胺等神经递质不会在细胞外大量及长时间蓄积。抽动障碍患儿多巴胺等神经递质的含量增高提示儿茶酚胺的释放增多、重摄取减少，与此耗能过程有关的钠钾ATP酶活性也相应变化，细胞膜钠钾交换的主动转运机制损害，细胞膜去极化导致细胞外钙流入细胞内，造成神经元的钙聚积，这样有可能产生一系列损害作用。钠钾ATP酶活性的改变可能是抽动障碍的发病机制之一。

Robertson等报道80例抽动障碍患者中10例血清铜水平异常低下。10例中2例行详尽的铜放射性同位素研究，结果均示铜处理异常；即铜从血浆中迅速消失，由肝缓慢摄取，铜与血浆铜蓝蛋白结合降低。由于该研究排除了Wilson病，故此异常是否具有病理学意义，还是由治疗所致，尚未明了。另外，血铅升高、锌或铁缺乏也可能与抽动障碍有关。焦鹏涛等对195例抽动障碍儿童铅锌含量进行了分析，结果发现实验组儿童铅含量明显高于对照组，而锌含量低于对照组。铅是一种具有蓄积性多亲和性的嗜神经毒物，海马回和大脑皮层是铅毒性作用的主要靶组织，由于儿童铅代谢具有吸收多、排泄少的特点，故儿童对铅毒性作用的易感性特别高。在对慢性铅中毒病理生理机制的研究中发现，慢性铅中毒可以引起脑实质的改变，这种脑实质的改变可能影响到儿童的整个或局部大脑皮层，从而引起感觉、运动、语言、执行等功能的脑区发生异常，从而诱发抽动障碍。锌参与多种酶的合成，锌缺乏会直接影响到包括乙酰胆碱酶在内的多种酶系统的生理活性，而乙酰胆碱的异常已经被证实是引起抽动障碍的神经生化因素之一。本研究结果提示，铅中毒和缺锌可能是诱发抽动障碍的原因之一。