第二章 糖尿病新药与中医临床、科研思维
第一节 糖尿病新药
一、西药新型药物研究进展
目前临床使用的主要降糖药物，根据作用机制的不同，可分为胰岛素及胰岛素类似物、胰岛素促泌剂、胰岛素增敏剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、双胍类、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂、胰高血糖素样肽-1及其他口服降糖药。
既往的降糖药物主要针对促进胰岛素分泌和改善胰岛素抵抗两种病理缺陷，但是研究表明，肠道因子缺乏、胰岛α细胞分泌胰高血糖素增加、肾小管葡萄糖重吸收增加、脂毒性、中枢对葡萄糖摄取的抑制反应降低也都参与了糖尿病的发生发展。随着对糖尿病发病机制研究的不断深入，针对新靶点的降糖药不断涌现，同时原有药物也在剂型上不断改进，推陈出新。目前以GLP-1作为靶点的二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂、胰高血糖素样肽-1炙手可热。钠-葡萄糖同向转运体（SGLT）-2抑制剂已成功在欧美多国上市。处于研发或临床前阶段的药物包括葡萄糖激酶激活剂，钒制剂（包括钒酸盐、钒氧化物和有机钒等），生物活性铬、糖原异生抑制剂等。除以上新靶点药物，为方便临床使用，提高依从性，平稳药效等，经典药物在剂型上尝试改良，胰岛素吸入剂已投入临床使用，口服制剂也已进入Ⅲ期临床试验阶段。经典口服降糖药的控释、缓释剂也不断出现，同时，由于许多糖尿病患者需要联合用药，复方制剂也是目前研究方向之一。
（一）新靶点药物
1.人胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂
通过激动GLP-1受体而发挥降低血糖的作用。GLP-1受体激动剂以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素合成及分泌、抑制胰升糖素分泌，并能延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制来减少进食量。此外，可抑制β细胞凋亡及刺激其增殖及新生，同时针对上述糖尿病发病机制的多个环节，并且具有额外的心血管保护作用，故此类药物在T2DM药物治疗中的地位显得越来越重要。目前国内上市的GLP-1受体激动剂为艾塞那肽和利拉鲁肽，均需皮下注射。GLP-1受体激动剂可有效降低血糖，并有显著降低体重和改善甘油三酯、血压和体重的作用。单独使用GLP-1受体激动剂不明显增加低血糖发生的风险。GLP-1受体激动剂可以单独使用或与其他口服降糖药联合使用。多项临床研究结果显示，GLP-1受体激动剂在一种口服降糖药（二甲双胍、磺脲类）治疗失效后加用时疗效优于活性对照药物。
生理作用：①GLP-1可促进β细胞再生和修复，增加β细胞增殖和新生，并抑制β细胞的凋亡，改善β细胞功能，提高β细胞对葡萄糖的敏感性，从而促进胰岛素的合成与分泌。②GLP-1还可作用于胰岛α细胞，抑制胰高血糖素的释放，并作用于胰岛δ细胞，促进生长抑素的分泌，生长抑素又可作为旁分泌激素参与抑制胰高血糖素的分泌。由于对胰岛素和胰高血糖素的双重调节作用呈葡萄糖浓度依赖性的，GLP-1在有效降糖的同时并不额外增加低血糖风险。③GLP-1还具有许多其他生物学特性及功能GLP-1受体广泛分布于全身多个器官或组织，包括胰腺、胃肠道、心脏、血管内皮、中枢神经系统等，故GLP-1具有多重的生物学效应：GLP-1可延迟胃排空、参与“回肠制动”效应，抑制胃酸及胰腺消化液分泌；对肝脏、肌肉等外周胰岛素敏感性组织具有直接的作用，从而增强机体对葡萄糖的代谢。GLP-1也可进入下丘脑弓状核和其他调节摄食的区域，并与GLP-1受体结合，从而发挥抑制食欲和增加饱腹感的效应。摄食减少可使患者在改善体重、血脂异常、高血压等心血管代谢危险因素方面获益。此外，GLP-1可直接作用于心血管系统，保护心肌细胞和血管内皮细胞。
目前已进入临床的GLP-1受体激动剂包括利拉鲁肽（liraglutide，商品名Victoza），艾塞那肽（exenatide，商品名 Byetta和 Bydureon），阿必鲁肽（albiglutide）、利西拉肽（lixisen-atide）及度拉糖肽（dulaglutide）。
艾塞那肽（exenatide）：艾塞那肽是以exendin-4骨架进行人工合成的多肽类药物，其与人GLP-1氨基酸序列的同源性为53%，和GLP-1受体有相当于天然GLP-1的亲和性。皮下注射2小时左右血药浓度达到峰值，半衰期2.4小时，故需每日注射2次给药。艾塞那肽起始剂量为5μg，每日2次，维持治疗剂量为10μg，每日2次，可使糖化血红蛋白HbA1c降低0.8%～1.1%，体重减轻1.0～2.5kg。艾塞那肽与基础胰岛素或预混胰岛素比较，治疗1年后，两组中HbA1c均下降约1%，但是艾塞那肽组体重平均减轻2～3kg，而胰岛素组体重平均增加2～3kg。
利拉鲁肽（Liraglutide）：利拉鲁肽是以人GLP-1骨架为基础的一种多肽类药物，它在GLP-1的C端上的许多不同位点用相当长的脂肪酸进行衍生，提高了与血浆白蛋白的结合，对DPP-Ⅳ代谢稳定。利拉鲁肽在皮下注射后8～12小时达到峰值血药浓度，半衰期长达11～15小时，每天只需1次给药。与Exendin-4相比，利拉鲁肽作用更强，代谢更稳定，在减少食欲和控制体重的同时引发呕吐、恶心和低血糖等副作用较小。利拉鲁肽起始剂量为0.6mg，每日1次，维持治疗剂量为1.2mg，每日1次或1.8mg，每日1次，疗效与格列美脲相当，可使HbA1c降低最高达1.5%，体重减轻约2.5kg。利拉鲁肽在2009年被FDA批准上市。
利西拉肽（Lixisen-atide）：利西拉肽在exendin-4的C末端上添加了6个赖氨酸残基而成，其半衰期1.5～4.5小时，可每日注射1次。
长效GLP-1：目前上市的GLP-1药物都需要每天给予皮下注射，因此，有必要开发一种半衰期长、以1～2周作为给药周期的GLP-1药物，以减少每天注射所带来的不适。
度拉糖肽（dulaglutide）：度拉糖肽由两个CLP-1分子与IgG4分子的Fc片段共价结合而成，不被DPP-4降解，肾脏清除率较低，其半衰期为4天，可每周注射1次。
阿必鲁肽（Albiglutide）：阿必鲁肽是重组的人GLP-1-HSA融合蛋白，其DPP-Ⅳ水解位点的丙氨酸被替换为谷氨酸，其半衰期长达6～8天，可每周注射1次或每月注射1次，较其他GLP-1药物具有明显优势。
适应证：
艾塞那肽
国内：单用二甲双胍、磺脲类，以及二甲双胍合用磺脲类，血糖仍控制不佳。
国外：还可与噻唑烷二酮类、二甲双胍合用磺脲类、二甲双胍合用噻唑烷二酮类、及基础胰岛素联合使用。
利拉鲁肽
国内：单用二甲双胍或磺脲类药物最大可耐受剂量治疗后血糖仍控制不佳，与二甲双胍或磺脲类药物联合应用。
国外：可单药使用，与二甲双胍合用磺脲类或与二甲双胍合用噻唑烷二酮类联合应用。
禁忌证：对该类产品活性成分或任何其他辅料过敏者。
不良反应：常见不良反应为胃肠道症状（恶心、呕吐、腹泻、消化不良、食欲下降），头晕、头痛，主要见于初始治疗时，不良反应可随治疗时间延长逐渐减轻。罕见不良反应：胰腺炎、皮疹等。
注意事项：
（1）GLP-1受体激动剂不能替代胰岛素，不适用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒治疗。
（2）严重胃肠道疾病患者、妊娠期和哺乳期妇女以及儿童不推荐使用。
（3）艾塞那肽和利拉鲁肽使用中有少数急性胰腺炎病例报道，应当告知患者急性胰腺炎的特征性症状。如果怀疑发生了胰腺炎，应立即停用。
（4）GLP-1受体激动剂在与磺脲类药物合用时低血糖发生率升高，适当减少磺脲类药物的剂量可降低低血糖风险。
（5）在联合使用GLP-1受体激动剂与磺脲类药物时，应告知患者在驾驶或操作机械时采取必要措施防止发生低血糖。
（6）艾塞那肽有罕见的肾功能改变报告，不推荐艾塞那肽用于终末期肾病或严重肾功能不全的患者。
（7）利拉鲁肽由于经验有限，不推荐利拉鲁肽用于肾脏终末期患者。利拉鲁肽在纽约心脏病学会（NYHA）分级Ⅰ～Ⅱ级的充血性心力衰竭的患者中的治疗经验有限，尚无在Ⅲ～Ⅳ级充血性心力衰竭患者中的应用经验。除此之外，利拉鲁肽不得用于有甲状腺髓样癌（MTC）既往史或家族史患者以及2型多发性内分泌肿瘤综合征患者（MEN2）。
2.二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂
DPP-4抑制剂同样是基于肠促胰素的降糖药物，通过抑制DPP-4而减少GLP-1在体内的失活，使内源性GLP-1的水平升高。GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌。目前在国内上市的DPP-4抑制剂有西格列汀（saxagliptin）、维格列汀（vildagliptin）及沙格列汀（sitagliptin）、利格列汀和阿格列汀。我国2型糖尿病患者的临床试验显示DPP-4抑制剂可使HbA1c下降0.4%～0.9%不等（表2-1）。需要特别注意的是，DPP-4抑制剂降低HbA1c的程度与基线HbA1c水平有一定的关系，即基线高水平HbA1c降得更多。DPP-4抑制剂同其他口服降糖药，或胰岛素联用，也均具有较好的降糖效果。单独使用DPP4抑制剂不增加低血糖发生的风险。DPP-4抑制剂对体重的作用为中性或增加。沙格列汀、阿格列汀不增加心血管病变、胰腺炎及胰腺癌发生的风险。
西格列汀（Sitagliptin）：商品名捷诺维（Januvia），规格 100mg/片，每次 1片，每日 1次，口服；
沙格列汀（Saxagliptin）：商品名安立泽（Onglyza），规格5mg/片，每次1片，每日1次，口服；
维格列汀（Vidagliptin）：商品名佳维乐（Galvus），规格 50mg/片，50～100mg/日，口服。
利格列汀（Linagliptin）：商品名欧唐宁（Trajenta），规格5mg/片，每次1片，每日1次，口服；利格列汀可与二甲双胍和磺脲类药物联合使用。
阿格列汀（Alogliptin）：商品名尼欣那（Nesina），规格25mg/片，每次1片，每日 1次，口服。
适应证：用于2型糖尿病可作为单药治疗，在饮食和运动基础上改善血糖控制。当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时，可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善血糖控制。
禁忌证：对该类产品活性成分或任何其他辅料过敏者。
不良反应：常见的不良反应包括有上呼吸道感染，泌尿道感染，头痛，鼻咽炎，恶心、便秘等。罕见不良反应的报告：超敏反应（包括速发过敏反应、血管性水肿、剥脱性皮肤损害），引发抑郁症、升高血肌酐。既往曾有该类药物在临床使用后发生胰腺炎的病例报道，但大样本的回顾性分析以及新近发布的大型前瞻性研究结果均未显示DDP-4抑制剂增加胰腺炎发生风险。
注意事项：
（1）不主张在临床使用DDP-4抑制剂治疗1型糖尿病患者。
（2）在有肾功能不全的患者中使用西格列汀、沙格列汀、阿格列汀和维格列汀时，应注意按照药物说明书来减少药物剂量。在有肝、肾功能不全的患者中使用时利格列汀不需要调整剂量。
（3）年龄低于18岁的患者中药物的安全性和有效性尚未确定。
（4）老年患者用药尚不明确。
（5）孕妇及哺乳期妇女用药：①妊娠：在妊娠妇女中没有适当和良好的对照研究。②哺乳母亲：给予哺乳妇女应谨慎对待。
3.钠 -葡萄糖同向转运体 -2（sodium-glucose linked transporter-2，SGLT2）抑制剂
SGLT-2抑制剂其作用机制不同于现有的任何一种2型糖尿病药物，它可独立于胰岛素产生降糖效果，通过抑制肾糖重吸收以促进尿糖排泄，使能量平衡朝着消耗的方向移动，从而降低体内血糖，且没有体重增加和低血糖风险，是一类治疗糖尿病的新型药物。经过临床试验和产品注册后，SGLT2已经在很多国家上市，与一些传统药物相比，该药物可减轻体重、改善血压，对血糖的控制能力和维持能力较强。但作为新药，其长期获益及安全性还有待进一步观察。
作用机制：近端肾小管中表达的钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT2），负责肾小管腔内大多数被过滤葡萄糖的再吸收。与传统糖尿病治疗药物的补充和诱导胰岛素分泌、改善胰岛素抵抗、促进葡萄糖利用等机制不同，SGLT2抑制剂通过抑制SGLT2，减低已过滤葡萄糖的再吸收和降低肾葡萄糖阈值，增加尿葡萄糖排泄，从而降低血糖，改善β细胞功能，同时能进一步改善肝脏胰岛素抵抗，从而促使较高的肝糖输出恢复正常。
坎格列净（Canaglifl ozin，商品名：Invokana）：规格：100mg/片或 300mg/片，每次 1 片，每日1次。坎格列净是首个获得FDA批准的SGLT2抑制药类药物。肾葡萄糖阈值（renal threshold for glucose，RTG）呈剂量依赖性降低，最大可达 60mg/dl，而尿糖则相应增加，混合餐前服用坎格列净300mg可延迟肠道对葡萄糖的吸收，从而降低餐后血糖。推荐开始剂量是每次100mg，每日1次，每天第一餐前服用，在耐受患者或eGFR≥60ml/（min·1.73m2）或需要额外的血糖控制剂量时可以增加至每次300mg，每日1次；eGFR为45～60ml/（min·1.73m2）的患者，限制至每次 100mg，每日 1 次；若 eGFR 低于 45ml/（min·1.73m2），则禁止使用。
达格列净（dapagliflozin，商品名：Farxiga）：规格 5mg/片，每次 1片，每日 1次，口服。2014年1月8日美国食品药品管理局（FDA）批准坎格列净片用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。达格列净单药给药可使患者的HbA1c值减少0.11%～0.44%。可与包括二甲双胍、吡格列酮、格列美脲、西他列汀和胰岛素在内的现有降糖药物联合给药。与二甲双胍联合用药使HbA1c值降低了0.67%～0.84%。与胰岛素联用使HbA1c减少了0.79%～0.96%，并且减少胰岛素用量，减轻患者体重。推荐起始剂量为一次5mg，一日1次，早晨服用，可与或不与食物同服。剂量耐受且须更多血糖控制时，剂量可增加至每天1次，每次10mg。
恩格列净（empaglifl ozin，商品名：Jardiance）：规格 10mg/片或 25mg/片，每次 1 片，每日1次，口服。2型糖尿病患者服用恩格列净后，尿糖排泄量立即增加。每次10mg或每次25mg，每日1次，口服，为期4周，1个月后，尿糖排泄量平均分别为64g/d和78g/d。在24周治疗期，与安慰药比较，恩格列净10mg组可使HbA1c减少0.6%～0.9%，FPG下降1.7mmol/L。恩格列净25mg组使HbA1c减少0.4%～0.8%，FPG下降1.5mmol/L。食物对药物药动学影响临床相关性甚微，不考虑是否进食时服药。
适应证：适用2型糖尿病患者，在饮食和运动基础上改善血糖控制。
禁忌证：
（1）对药物严重超敏性反应史
（2）不宜用于T1DM患者、糖尿病酮症酸中毒患者、严重肾损伤、终末期肾脏病患者或透析患者。
不良反应：Farxiga最常见不良反应（5%或更高发生率）是女性生殖器真菌感染、鼻咽炎和泌尿道感染。
注意事项：
（1）低血压：开始治疗后可能出现症状性低血压，尤其是肾功能不全患者、老年人、收缩压低和正在服用利尿药的患者。开始治疗前，评估容积状态，有肾受损患者、老年人或用利尿药、ACEI或ARB等药物时，治疗期间监视体征和症状。
（2）肾功能受损：治疗期间监视肾功能。老年患者和有中度肾功能受损患者服药后，会增加肾功能受损的风险。
（3）高钾血症：有肾功能受损患者和易患高钾血症患者中监视钾水平。
（4）低血糖：当与胰岛素或胰岛素促分泌素联用时，考虑较低剂量以减低低血糖风险。
（5）生殖器真菌感染及尿路感染：如指示监视和治疗。
（6）超敏性反应：终止用药和监视直至体征和症状解决。
（7）LDL-C增加：监视LDL-C和用标准医护治疗。
4.L-1β信号通路阻断剂
L-1β拮抗剂可抑制白介素-1β，可改善2型糖尿病患者的胰岛功能，防止胰岛细胞凋亡。IL-1β是由单核细胞、内皮细胞、成纤维细胞和其他类型细胞在应答感染时产生的细胞因子。正常情况下，IL-1β和内源性的竞争型拮抗剂IL-1Ra处于一个平衡状态，在高血糖和高浓度的游离脂肪酸存在的情况下，caspase-1的裂解作用被激活，从而产生高于常量的IL-1β，IL-1β和IL-1Ra的平衡被打破，IL-1β大量结合于胰岛的IL-1受体，通过激活NF-κB通路、上调凋亡基因蛋白Fas、诱导DNA断裂而损伤胰岛B细胞功能并诱导其凋亡。此外，IL-1β还通过与IL-6和TNF-α联合作用下调PC1和PC2的表达，进而阻碍胰岛素的作用进程。因此，IL-1β信号通路阻断剂IL-1β抗体和IL-1Ra作为治疗T2DM的新药物目前正在研究开发中。
IL-1β抗体类Canakinumab（ACZ885）是重组的、抗人IL-1β单克隆抗体，属于 IgG1/κ同工型亚类。ACZ885在2009年6月经FDA批准上市，它被应用于多种疾病的治疗，包括：穆-韦二氏综合征（Muckle-Wells syndrome）、儿童和成人冷吡啉相关周期性综合征（cryopyrin-associated periodic syndrome，CAPS）、类风湿性关节炎、全身型幼年型特发性关节炎（systemic juvenile idiopath-ic arthritis，SJIA）等。随着 IL-1β在 T2DM 发病过程中的作用逐渐被阐明，ACZ885对T2DM的治疗作用也开始进入了临床研究。对T2DM患者进行的一项随机安慰剂对照试验表明，对胰岛素/二甲双胍治疗的T2DM患者和糖耐受量受损（impaired glucose tolerance，IGT）患者，相对于安慰剂组，ACZ885 给药组的胰岛素分泌率和空腹血糖浓度没有发生明显变化，但对IGT患者，ACZ885给药组的胰岛素水平峰值和胰岛素0～4小时的AUC要显著高于安慰剂组，并且ACZ885具有良好的耐受性和安全性。
IL-1Ra类阿那白滞素（anakinra）为重组、非糖基化的人白介素-1受体拮抗剂，与天然人IL-1Ra的不同之处在于其N-末端增加了一个蛋氨酸残基。2007年，70名T2DM患者进行了一项双盲平行试验，对34名患者每日给药阿那白滞素100mg，其余患者给予安慰剂，13周后，给药组患者HbA1c水平下降了0.46%，C肽分泌上升，胰岛素原/胰岛素比率和IL-6水平下降，并且没有导致体重变化和低血糖。但阿那白滞素的不良反应包括疼痛、流感样症状、腹泻、恶心等。目前，许多公司正在竞相开发IL-1Ra的各种衍生药物。
5.胰淀粉样多肽（islet amyloid polypeptide，IAPP）
胰淀粉样多肽是胰岛β细胞的分泌产物，正常情况下在餐后随胰岛素一起被释放。IAPP作为胰岛β细胞分泌的多肽激素，具有调节糖、脂代谢的作用，但同时它可以引起胰岛的淀粉样沉积，沉积物逐渐取代β细胞，并诱导β细胞的凋亡，使T2DM患者的病情渐进性加重，出现各种并发症。抑制IAPP基因的表达有可能作为治疗T2DM的一种新途径，而使用IAPP的类似物亦可有效控制餐后高血糖。
美国FDA已批准糖尿病治疗药物醋酸普兰林肽注射剂（Symlin）上市，是至今为止继胰岛素后第二个获准用于治疗1型糖尿病的药物。Symlin是合成的人胰淀素类似物，获准作为胰岛素的补充疗法用于强化的单一胰岛素治疗血糖仍不能得到满意控制的2型及1型糖尿病患者。Symlin给那些虽然应用胰岛素治疗但血糖控制仍不理想的糖尿病患者带来了一种新的选择。主要不良反应包括恶心和低血糖。
6.葡萄糖激酶激活剂（Glucokinase activators）
GKAs作为己糖激酶中的一种关键酶，在胰岛β细胞中起着传感器的作用，即以血糖浓度激发，刺激胰岛素分泌和调节肝内葡萄糖的有效利用。动物试验及临床阶段试验已证实GKAs的降糖效应。目前担忧的不良反应包括高脂血症、低血糖和脂肪肝，可能会限制GKAs发展。
7.糖原磷酸化酶抑制剂（glycogen phosphory-lase inhibitors）
又名糖原异生抑制剂，2型糖尿病以葡萄糖产生过多及餐后肝脏糖异生抑制不足为特征。糖原磷酸化酶在体内主要起着催化肝糖原分解为葡萄糖-1-磷酸的作用。最初关于抑制糖原磷酸化酶的作用即可抑制糖原分解，从而降糖的推定基于肝糖原累积障碍患者会出现间歇性低血糖的临床现象。目前，CP-91149及其类似物CP-316819正处于动物实验阶段，CP-91149在实验中表现出血浆葡萄糖浓度剂量依赖，因而减少了低血糖风险。CP-316819则缺乏肝组织特异性，可能对肌肉组织产生一定影响，药物安全性有待进一步观察。
8.游离脂肪酸受体-1（FFAR1）活化剂
又称G蛋白偶联受体40（GPR40）激动剂（G protein-coupled receptor agonists）。TAK-875 是一种游离脂肪酸受体 -1（FFAR1）活化剂，FFAR1则是一种表达于胰腺β细胞的细胞表面受体。TAK-875的活化作用能提高胰岛素的分泌，但是与许多其他抗糖尿病药物不同的是，只有当血糖水平升高时TAK-875才会促进胰岛素分泌。动物研究和小规模人体试验表明，该药可能会是其他胰岛素刺激剂的一种安全的替代物。该药Ⅲ期试验于2013年9月在日本启动，在美国/欧洲进行的首项Ⅲ期研究将在140家医院招募450例不能通过饮食和锻炼控制的2型糖尿病患者。结果显示，TAK-875显著改善2型糖尿病患者的血糖控制，且很少引发低糖血症。FFAR1活化剂治疗2型糖尿病的作用机制与磺脲类药物不同，它可选择性地提高葡萄糖依赖的胰岛素分泌和降低低血糖风险。激活FFAR1是2型糖尿病的可行性治疗靶点。
9.过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome roliferatoractivated receptors，PPARs）
又名PPARα/γ双重激动剂，属于Ⅱ型核激素受体超家族，在许多生理和病理过程中，如能量平衡、细胞分化、糖脂代谢、对抗炎症、改善胰岛素抵抗（IR）、治疗2型糖尿病及其并发症、抑制肿瘤生长等方面发挥着非常关键的作用。目前临床上使用的贝特类降脂药物和噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂分别是PPARα和γ激动剂，而PPARα/γ双重激动剂兼有贝特类及噻唑烷二酮类药物的特点，可以改善胰岛素抵抗、调节体内糖代谢、脂代谢，调控脂肪细胞的分化。
10.G蛋白偶联受体119激动剂
G蛋白偶联受体119（GPR119）是G蛋白偶联受体家族成员之一，主要分布在胰岛β细胞和胃肠道内分泌细胞表面，以胰岛β细胞最多，实验证实GPR119激动剂可促进胰岛素分泌，也能促进胃肠道分泌GLP-1，并对GLP-1分泌具有间接调节作用，而以上促分泌作用呈显著的血糖浓度相关性。GPR119激动剂可能还有减重的优势。目前，该类药物中DS-8500和MBX-2982已进入Ⅱ期临床，ZYG-19和BMS-903452进入了Ⅰ期临床，并有多个化合物处于临床前研究。不过，相关研究指出，GPR119活化可能影响骨骼肌和心肌的代谢，如诱发炎症等，因而成药安全性有待证实。此外，GPR119激动剂降糖效应较弱，其临床疗效有待提高。
11.蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂
蛋白酪氨酸磷酸酶-1B（protein tyrosinephosphatase-1B，PTP-1B）是一种富含酶，几乎在所有的组织中都有表达。PTP-1B是胰岛素信号的负调节物，在胰岛素抵抗和肥胖患者体内，PTP-1B的活性增强。通过对肥胖糖尿病小鼠PTP-1B的调节，可降低血糖，提高胰岛素水平。PTP-1B抑制剂可抑制PTP-1B活性，提高胰岛素敏感性，从而达到控制血糖的目的。目前，该类化合物中ISIS-PTP-1BRx和TTP-814已进入Ⅱ期临床，并有多个化合物处于临床前研究阶段。PTP-1B与同属PTPs家族的其他100多种酶有着很高的同源性。因此，如何提高PTP-1B抑制剂的选择性，避免潜在的不良反应，将成为其研发中的一个重要问题。
12.11β-羟类固醇脱氢酶-1 抑制剂
11β-羟类固醇脱氢酶（11β-hydroxysteroid dehy drogenase，11β-HSD）是一种酶，有两种亚型，分别为11β-HSD1和11β-HSD2。11β-HSD1 是糖皮质激素调节酶，11β-HSD1能催化无活性的皮质酮转换为有活性的皮质醇，从而提高组织局部的糖皮质激素水平。11β-HSD2的作用则与11β-HSD1相反，通过转化活性的皮质醇为无活性的皮质酮而使糖皮质激素失活。高水平糖皮质激素能促进糖异生，降低组织对胰岛素的敏感性，诱发胰岛素抵抗。实验证实，抑制11β-HSD1能降低糖皮质激素活性，改善胰岛素抵抗，减少肝糖输出，进而控制血糖。此外，抑制11β-HSD1还有减轻体重的潜力。因而11β-HSD1有潜力成为糖尿病治疗的新的药物靶点。
（二）复合制剂（联合用药）
由于糖尿病的发病机制较为复杂，糖尿病患者常需联合用药，而复合制剂能够优势互补，并提高治疗的依从性。第一种口服降糖药复合制剂是二甲双胍和罗格列酮的复合制剂文达敏。它含有500mg的二甲双胍和2mg的罗格列酮。随着新型降糖药物进入临床，新型药物的复合制剂也应运而生。
1.二甲双胍+DPP-4抑制剂
二甲双胍是国内外指南推荐治疗2型糖尿病的一线用药，大多数DDP-4抑制剂最常见的联合用药指征是用于二甲双胍不能取得良好血糖控制的患者。此外，这2种药物联合针对了2型糖尿病最重要的病理生理基础，即DDP-4抑制剂改善β细胞功能，二甲双胍改善胰岛素抵抗。众多的研究已经证明这种联合治疗的有效性和安全性。目前已上市的复合制剂包括西格列汀二甲双胍片-捷诺达（Janument），有两种规格：①每片含磷酸西格列汀50mg（以西格列汀计）和盐酸二甲双胍500mg；②西格列汀二甲双胍片（Ⅱ）：每片含磷酸西格列汀50mg（以西格列汀计）和盐酸二甲双胍850mg。
2.GLP-1/基础胰岛素复合制剂（IDegLira，商品名：Xultophy）
这种由基础胰岛素类似物德谷胰岛素和GLP-1激动剂利拉鲁肽组成的固定剂量复合剂在经过1年临床试验后，于2014年在27个欧盟国家和瑞典获得上市批准用于治疗1型糖尿病，美国尚需等待FDA对德谷胰岛素心血管风险评估的结果，不管是以新剂型联合使用还是单独使用，这两种能有效治疗1型糖尿病的药物可很好地平衡每种不良反应，使低血糖、恶心风险降到最低，且对体重没有明显影响。
3.SGLT-2抑制剂/二甲双胍复方制剂
坎格列净/二甲双胍固定剂量复方药物（商品名：Invokamet）。已获批用于2型糖尿病成人患者的治疗。共有4732人参与的InvokametⅢ期临床试验数据表明，相较二甲双胍和其他单药治疗，Invokamet能大幅度降低患者体内的HbA1c水平，Invokamet与相应剂量坎格列净+二甲双胍联合治疗方案具有等效性。Invokamet主要用于服用坎格列净或二甲双胍单药不能充分控制血糖水平的患者；已经在接受坎格列净+二甲双胍两种药物联合治疗的患者。Invokamet不适用于1型糖尿病和糖尿病酮症酸中毒的治疗。Invokamet同时还附带黑框警告，即二甲双胍累积有可能会出现乳酸酸中毒，可致死。患者如果有严重肾功能损害或属于血液透析治疗阶段，也禁止服用该药物。
达格列净/二甲双胍固定剂量复方药物（商品名：Xigduo）达格列净+盐酸二甲双胍复合制剂，有5mg/850mg、5mg/1000mg两种规格的片剂。
4.增敏剂+DPP-4抑制剂
阿格列汀与吡格列酮复方片剂（商品名：Oseni）4项临床试验证明了Oseni的安全性和有效性。结果显示，Oseni组比吡格列酮单药治疗组的HbA1c水平额外降低0.4%～0.6%，比阿格列汀单药治疗组额外降低0.4%～0.9%。应用者应加强Oseni肝功能异常监测、严重胰腺炎和严重超敏反应的警戒。Oseni最常见不良反应为鼻塞或鼻流涕和咽喉痛、后背痛及上呼吸道感染。
（三）新剂型的研发
传统药物在剂型上不断改良，增加新的给药途径，一方面可改善药动学性质，使药物作用更稳定、安全，另一方面可方便临床运用，减少患者痛苦，提高依从性，从而达到更好的控制血糖的目的。口服降糖药的控释、缓释剂实现了每天一次给药，长效胰岛素可每周一次使用。
胰岛素非注射途经给药 据Pharmaprojects数据库报道，目前在研新型胰岛素制剂包括口服、吸入、透皮等，随着吸入型胰岛素Afrezza获得FDA批准，并于2015年开始上市销售，这一梦想将成为现实。这种超速效吸入型胰岛素在1520分钟即达到作用峰值，快于目前应用的速效胰岛素注射剂型，后者通常需要4590分钟达峰。Afrezza还有其他的临床益处，如低血糖风险更低，1型糖尿病患者使用后体重增加幅度下降，2型糖尿病患者使用后HbA1c下降幅度达0.4%。但只有在使用口哨型的吸入器给药时才能将这些益处最大化。
二、中成药
中药治疗糖尿病疗效已日益获得肯定，中成药消渴丸、渴络欣胶囊、天芪降糖胶囊、渴乐宁胶囊、参芪降糖片等降糖中成药已在临床上成熟使用，并获得良好口碑。近年来，随着市场需求的扩大和研究的不断深入，涌现出一大批新型降糖中成药，在药物的配伍，剂型的改良方面均有所进益。
1.木丹颗粒
治则：益气活血，通络止痛。
成分：黄芪、延胡索（醋制）、三七、赤芍、丹参、川芎、红花、苏木、鸡血藤。
主治：用于治疗糖尿病性周围神经病变属气虚络阻证，临床表现为四肢末梢及躯干部麻木、疼痛及感觉异常；或见肌肤甲错、面色晦暗、倦怠乏力、神疲懒言、自汗等。
2.津力达颗粒
治则：益气养阴，健脾运津。
成分：人参、黄精、苍术、苦参、麦冬、地黄、制何首乌、山茱萸、茯苓、佩兰、黄连、知母、淫羊藿、丹参、葛根、荔枝核、地骨皮。
主治：本品用于2型糖尿病气阴两虚证，症见：口渴多饮，消谷易饥，尿多，形体渐瘦，倦怠乏力，自汗盗汗，五心烦热，便秘等。
3.参精止渴丸（降糖灵）
治则：益气养阴，生津止渴。
成分：红参、黄芪、黄精、茯苓、白术、葛根、五味子、黄连、大黄、甘草。
主治：用于气阴两亏、内热津伤所致的消渴，症见少气乏力、口干多饮、易饥、形体消瘦；2型糖尿病见上述证候者。
4.消渴安胶囊
治则：清热生津，益气养阴，活血化瘀。
成分：地黄、知母、黄连、地骨皮、枸杞子、玉竹、人参、丹参。
主治：用于消渴病阴虚燥热兼气虚血瘀证。症见：口渴多饮，多食易饥，五心烦热，大便秘结，倦怠乏力，自汗等。有一定的降血糖作用。
5.消渴康颗粒
治则：清热养阴，生津止渴。
成分：石膏、知母、生地黄、麦冬、天花粉、玉竹、玄参、牛膝、丹参、泽泻、党参、山茱萸、枇杷叶、南五味子。
主治：用于2型糖尿病阴虚热盛型。症见：口渴喜饮，消谷易饥，小便频数，急躁易怒，怕热心烦，大便干结等。
6.七味消渴胶囊
治则：滋阴壮阳，益气活血。
成分：黄芪、蚕蛾、黄精（酒制）、枸杞子、葛根、天花粉、大黄（酒制）。
主治：滋阴壮阳，益气活血，用于消渴病（糖尿病2型，阴阳两虚兼气虚血瘀证）
7.消渴平胶囊
治则：益气养阴，清热泻火，益肾缩尿。
成分：主要成分为人参、黄连、天花粉、枸杞子、丹参等十二味。
主治：用于糖尿病。
8.降糖舒片
治则：滋阴补肾，生津止渴。
成分：熟地黄、地黄、枸杞子、刺五加、黄芪、玄参、麦冬、知母、葛根、人参、黄精、天花粉、益智仁、牡蛎、丹参、荔枝核、生石膏、芡实、山药、五味子、乌药、枳壳。
主治：用于糖尿病及糖尿病引起的全身综合征。
9.参芪降糖胶囊
治则：益气养阴，滋脾补肾。
成分：人参茎叶皂苷、五味子、黄芪、山药、地黄、覆盆子、麦冬、茯苓、天花粉、泽泻、枸杞子。
主治：主治消渴症，用于2型糖尿病。
10.消渴通脉口服液
治则：益气养阴清热，活血化瘀通络。
成分：黄芪、地黄、白芍、麦冬、葛根、丹参、水蛭、黄芩、黄连、玄参、川芎、川牛膝。
主治：主治消渴病，气阴两虚，兼血瘀症。症见倦怠、乏力、口干、肢体麻木、疼痛，甚则青紫溃破等。适用于2型糖尿病兼神经血管病变。
11.消渴降糖胶囊
治则：生津止渴，甘平养胃，涩敛固阴。
成分：主要成分番石榴叶。
主治：用于多饮、多尿、多食、消瘦、体倦无力，尿糖及血糖升高之消渴症。
12.珍芪降糖胶囊
治则：益气养阴，清热生津。
成分：珍珠、黄芪、黄精、黄芩、生地黄、天花粉、麦冬、石斛、蝉蜕、鸡内金、山药、沙苑子。
主治：用于气阴两虚，肺胃有热之消渴症。预防糖尿病合并症。
13.益津降糖口服液
治则：健脾益气，生津止渴。
成分：主要成分为人参、白术、茯苓、仙人掌、甘草。
主治：用于气阴两虚引起的消渴病，症见：乏力自汗，口渴喜饮，多食善饮，舌苔花剥，少津，脉细少力及2型糖尿病见上述证候者。
14.葛根素注射液
成分：主要成分为葛根素。
主治：用于辅助治疗糖尿病、冠心病、心绞痛、心肌梗死、视网膜动、静脉阻塞、突发性耳聋及缺血性脑血管病、小儿病毒性心肌炎等。
15.玉盘消渴片
治则：养阴益气，生津止渴。
成分：主要成分为玉米须、葵花盘。
主治：用于气阴两虚所致的消渴，症见倦怠乏力，自汗盗汗，气短懒言，口渴喜饮，五心烦热，尿赤便秘；2型糖尿病见上述证候者。
16.芪蛭降糖片（胶囊）
治则：益气养阴，活血化瘀。
成分：主要成分为黄芪、地黄、黄精、水蛭。
主治：用于气阴两虚、血瘀引起的口渴多饮，多尿易饥，体瘦乏力，自汗盗汗，面色晦暗，肢体麻木；2型糖尿病。
17.降糖孜亚比提片（金芪降糖片）
治则：清热益气。
成分：黄连、黄芪、金银花。
主治：用于消渴病气虚内热证，症见口渴喜饮，易饥多食，气短乏力。轻、中度型非胰岛素依赖型糖尿病见上述证候者。
18.麦芪降糖丸
治则：益气养阴，生津除烦。
成分：麦冬、黄芪、地黄、党参、天花粉、五味子、女贞子、牡丹皮、白茅根。
主治：用于糖尿病气阴两虚证。
19.通脉降糖胶囊
治则：养阴清热、清热活血。
成分：太子参、丹参、黄连、黄芪、绞股蓝、山药、苍术、玄参、冬葵果、水蛭、葛根。
主治：用于气阴两虚，脉络瘀阻所致的消渴病（糖尿病），证见：神疲乏力，肢麻疼痛，头晕耳鸣，自汗等。
20.益气生津降糖胶囊
治则：润肺清胃，滋肾，益气生津。
成分：黄芪、地黄、北沙参、玄参、山药、茯苓、覆盆子、人参须、天冬、五味子、天花粉、红花等16味。
主治：用于气阴两虚糖尿病的辅助治疗。
21.地骨降糖胶囊
治则：滋阴润燥，化瘀通络。
成分：地骨皮、郁金、水蛭、冬虫夏草、紫苏子、龟甲（制）、地龙。
主治：用于阴虚血瘀所引起的消渴。
22.玉兰降糖胶囊
治则：清热生津，滋阴润燥。清热养阴，生津止渴。
成分：人参、知母、三颗针、干姜、五味子、人参茎叶皂苷、蓝花参、玉竹、牛蒡子、桑叶、半枝莲、青葙子、黄芩。
主治：用于阴虚内热所致的消渴病，多饮、多尿、多食、消瘦、体倦无力及全身综合征。2型糖尿病及并发症的改善。