9　室性心律失常治疗新靶点

一、概述

室性心律失常是临床上十分常见且严重的心律失常，包括室性期前收缩（premature ventricular complexes，PVC）、室性心动过速（ventricular tachycardia，VT）、心室扑动（ventricular flutter）、心室颤动（ventricular fibrillation，VF），对患者的生存时限和生活质量威胁很大。频发的室性期前收缩可导致心律失常性心肌病（arrhythmia induced cardiomyopathy），导致心室扩大和射血分数下降。而室性心动过速、心室扑动、心室颤动更是心脏性猝死（sudden cardiac death，SCD）最常见的病因。即使对于已经植入除颤器的患者，快速型室性心律失常会导致除颤器频繁放电，严重影响患者的生活质量。因此，室性心律失常的治疗一直以来都是科研和临床工作的重点。而目前我们对室性心律失常的认识尚有很大的局限，对于参与心律失常的相关电流和离子通道的认识仍很不全面，对于多种室性心律失常的机制仍然有很大的争议，需要进一步探究。

目前对于室性心律失常的治疗主要包括药物治疗和介入治疗（射频消融或植入ICD），而现已上市的治疗室性心律失常的药物大多疗效不甚满意且副作用较多。Vaughan-Williams分类中的Ⅰ类抗心律失常药物，即钠通道NaV1.5的阻滞剂，在治疗心律失常的同时具有明显的致心律失常作用。早在1988年的CAST实验中，ⅠC类药物氟卡尼可大大地增加心肌梗死后伴有室性心律失常的患者的病死率，这个实验结果大大地限制了Ⅰ类药物在临床上的使用。Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅳ类抗心律失常药物都具有很强的负性肌力作用，室性心律失常的患者常合并严重的器质性心脏病，因而往往不能使用这些药物。Ⅲ类抗心律失常药可引起严重的心动过缓、药物诱导的长QT综合征（drug-induced Long QT Syndrome，diLQTS）和尖端扭转型室速（torsade de pointes，TDP）（图1-9-1），除此之外，Ⅲ类中的胺碘酮还具有甲状腺毒性、肺毒性等不良反应，也让临床医生在选择时顾虑较多。而室性心律失常的介入治疗，射频消融对于器质性心脏病，如扩张型心肌病、缺血性心肌病等合并室性心律失常的治疗成功率仍不理想。植入ICD虽然能够大大地提高室性心律失常患者的生存率，但是频繁的放电和昂贵的费用也常让患者生活质量大受影响。因此，寻找室性心律失常治疗的新靶点十分必要。

近些年来，随着心电生理学的飞速发展，多种室性心律失常治疗的新靶点不断涌现，本文主要介绍3个引人注目的新靶点：晚钠电流（late sodium current，INaL）、钠通道SCN10A/NaV1.8、兰尼碱受体2（ryanodine receptor，RyR2）。

二、晚钠电流与室性心律失常

1986年，Patlak等首次发现了晚钠电流（late sodium current）的存在，即在电压除极钳制后很长的几百毫秒时间内，仍可见到钠通道的活动，称为晚钠电流，又称持续性钠电流（sustained sodium current）。晚钠电流的形成与心肌细胞钠通道失活的不同步有关，在舒张期遗留一个内向钠电流。在生理状况下，晚钠电流很小，对于动作电位时程和QT间期影响很小。但是在某些病理情况下，如心肌缺血、心肌病变、电解质紊乱、先天性长QT综合征（congenial long QT syndrome，cLQTS）、药物诱导的长QT综合征（drug-induced long QT syndrome，diLQTS）等，晚钠电流明显增强（图1-9-2），动作电位时程延长，心脏复极储备降低，从而导致QT间期延长、早期后除极（early after depolarization，EAD）、晚期后除极（delayed after depolarization，DAD）和室性心动过速、室颤。除此之外，过度激活的晚钠电流导致细胞内钠离子增多，钠钙交换（Na+-Ca2+ exchange，NCX）增加，从而使细胞内钙离子增多。细胞内钙离子增多可增强心肌收缩力，破坏心肌的舒张功能，使心室舒张末期压力增高，因此晚钠电流同时也与心力衰竭和心绞痛密切相关。

目前有已多种药物可阻断心脏组织中的晚钠电流，主要是Ⅰ类抗心律失常药物（Vaughn-Williams分级），如普罗帕酮、普鲁卡因胺、氟卡尼、美西律、利多卡因等，但这些药物在阻断晚钠电流的同时，对峰钠电流也有强大的阻滞作用，因此导致负性肌力作用及潜在的致心律失常作用。河豚毒素（tetrodotoxin，TTX）是一种选择性的晚钠电流阻滞剂，其对晚钠电流的作用明显强于峰钠电流，但由于其强烈的神经毒性，河豚毒素一般只用于动物实验，不能用于临床。因此研发特异性阻断晚钠电流的药物具有重要意义。雷诺嗪（ranolazine）是目前已经用于临床的一种高选择性的晚钠电流抑制剂，2007年，雷诺嗪已经被证实在心绞痛和非ST段抬高型心肌梗死的患者中具有良好的疗效且安全性良好，同时雷诺嗪还有抗心律失常的作用。雷诺嗪能够分别在浓度为6μmol/L和12～14μmol/L时阻断晚钠电流和快速整流钾电流（IKr），轻度延长QT间期。除了雷诺嗪之外，还有多种选择性的晚钠电流阻滞剂目前仍在研发之中，如GS-458967、F15845等，但这些药物目前仍未用于临床实践之中。

三、SCN10A与室性心律失常

目前在人和鼠的基因组中，已发现11种负责编码电压门控钠离子通道（voltage-gated sodium channels，VGSC）的α亚单位的基因，依次命名为SCN1A～SCN11A。电压门控钠通道主要分布于可兴奋细胞，如神经元细胞、骨骼肌细胞、神经内分泌细胞、心肌细胞等，参与动作电位的形成和扩布。以往的观点认为，心脏组织中的钠通道主要是由SCN5A编码的Nav1.5构成。Nav1.5主要分布在心肌细胞和心脏传导系统中。SCN5A的突变与诸多遗传性心律失常，如长QT综合征3型（long QT syndrome type3，LQT3）、Brugada综合征（Brugada syndrome，BrS）、家族性进行性房室传导阻滞（inherited progressive cardiac conduction disorders，PCCD）等密切相关。然而，近期的一些关于PR间期、QRS波时限等心电图参数的全基因组关联研究（genome wide association studies，GWAS）表明，SCN10A基因中的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNP）与这些心电图参数强烈相关，其相关性甚至超过了SCN5A，这提示，SCN10A在心脏电生理中有着重要的作用。SCN10A挑战了SCN5A在心脏钠通道中的“统治地位”，引起了人们强烈的兴趣，成为近年来心脏电生理研究中的热点。有趣的是，人SCN10A基因位于3P21-22区域，是负责编码钠通道Nav1.8的α亚单位，恰好与SCN5A毗邻。SCN10A编码的NaV1.8通道与NaV1.5一样，都是河豚毒（TTX）不敏感的钠离子通道，主要在背根神经节（dorsal root ganglion，DRG）的神经元和轴突中表达，参与痛觉的传导，与伤害性感受和慢性疼痛密切相关。除了与心脏传导有关外，SCN10A的突变还与房性心律失常、室性心律失常密切相关。最近开展的一些关于Brugada综合征的GWAS也发现，SCN10A是Brugada综合征重要的致病基因，16.7%的Brugada综合征的先证者发现携带有SCN10A基因的突变，而这一比例仅次于SCN5A（20.1%）。此外，近期有研究结果表明，SCN10A的基因突变与短QT间期综合征密切相关。这些结果均提示，SCN10A在心电生理中起到重要的作用。

关于SCN10A与室性心律失常，有研究提示，使用SCN10A特异性阻滞剂A-803467作用于大鼠心肌细胞后，峰钠电流未受影响，而晚钠电流明显下降，从而导致了动作电位时程和QT间期的缩短，并具有抗心律失常的作用，因此推测SCN10A是晚钠电流的重要组成部分。而我们的研究结果亦证实，在兔左室楔形心肌块模型中，特异性阻断SCN10A可缩短QT间期、内外膜动作电位时程，同时减少室性心律失常事件的发生率（未发表结果）。已有研究表明，SCN10A主要表达在心肌神经组织中，且参与了心脏神经元细胞动作电位的形成，而在普通心肌细胞中表达较少。因此我们推测，阻断SCN10A可抑制室性心律失常，除了与晚钠电流有关外，也可能与影响心脏内神经元的功能密切相关。近些年来，心脏神经调节与室性心律失常的关系一直是心电生理研究领域的热点，但目前尚缺乏高特异性的干预心脏神经系统的药物，SCN10A可能会是一个很好的潜在作用靶点。

四、兰尼碱受体2与室性心律失常

心肌细胞钙通道主要包括L型钙通道（L-type calcium channel）、T型钙通道（T-type calcium channel）和钙释放通道（calcium release channel），在心脏机械收缩及心电生理中起着重要的作用。钙通道功能异常可导致多种心律失常，如儿茶酚胺敏感性多形性室速（catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia，CPVT）、Timothy综合征（Timothy syndrome）、短QT综合征、Brugada综合征等。钙通道异常导致心律失常的主要机制是触发后除极。后除极包括复极过程中的早后除极（early after depolarization，EAD）和复极结束后的晚后除极（delayed after depolarization，DAD）。EAD可显著增加心肌复极的不均一性，甚至触发尖端扭转型室速；DAD可直接触发一个动作电位，从而引起局灶性心律失常。目前广泛用于抗心律失常治疗的相关药物为L型钙通道阻滞剂，如维拉帕米、地尔硫等。近年来，兰尼碱受体2（RyR2），一种肌质网膜钙释放通道，越来越受到人们的重视。

RyR2是由4个相同的亚基组成的巨大分子，其分子量约为2400kD，其编码基因位于1号染色体q42-q43，由105个外显子构成。肌质网是细胞内主要的钙池，其钙浓度高达1μmol/L。RyR2的主要生理功能是介导细胞的兴奋收缩偶联，在心肌细胞除极的过程中，少量钙离子通过慢钙通道由胞外进入胞内，由此激活RyR2开放，肌质网释放大量钙离子引起细胞收缩。近年来的研究发现，肌质网内钙浓度升高可诱导自发性钙释放，有明显的致心律失常作用，这种现象称为钙库超载诱导的钙释放（store overload induced calcium release，SOICR），是多种室性心律失常发生的重要机制，如心衰相关的室速、缺血再灌注心律失常、CPVT等。有研究表明，卡维地洛及其衍生物可通过抑制SOICR，减少RyR2基因突变小鼠的室性心律失常的发生率。除此之外，最近的研究表明，与RyR2结合的钙调蛋白（calmodulin，CaM）也是室性心律失常治疗的潜在靶点。在小鼠主动脉弓缩窄（transverse aortic constriction，TAC）的动物模型中，钙调蛋白与RyR2的亲和力下降，由此引起异常的钙释放、DAD、触发活动及室性心律失常。而使用高亲和力钙调蛋白（high-affinity calmodulin，HA-CaM）纠正钙调蛋白与RyR2的亲和力后，钙释放减少，DAD、触发活动及室性心律失常也明显减少。此外，RyR2的功能受多种分子的调节，如cAMP依赖的蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）、钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ（Ca2+/calmodulin-dependent protein kinaseⅡ，CaMKⅡ），而这些都是室性心律失常潜在的治疗靶点。

五、总结

室性心律失常是临床治疗中十分常见且致命的心律失常，严重影响患者的生活质量及预期寿命。近些年来随着心电生理学的不断发展，室性心律失常治疗的新靶点不断涌现，晚钠电流、钠通道SCN10A和RyR2是近些年来的研究热点，但这些研究目前大多处于细胞或动物研究阶段。但我们相信，随着研究的不断深入，在不久的将来会有更好的抗室性心律失常的药物应用于临床实践，为室性心律失常的治疗提供新的手段和思路。

（段嘉霖　白融）

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