
第二节 涎腺
一、涎腺发育异常
(一)涎腺先天缺失与发育不全
涎腺先天缺失极少见。涎腺发育不全表现为腺体过小畸形,常伴有头颈部其他畸形,病因不明,可能与遗传因素有关。
(二)副涎腺与涎腺先天性肥大
副涎腺(accessory salivary gland)是涎腺发育过程中,与主腺体连接的上皮条索又向周围呈蕾状增生,形成一个或多个副腺体,上皮条索最后形成导管。
涎腺先天性肥大又称黏液腺腺瘤样增生(adenomatoid hyperplasia of mucous glands),多见于40岁左右男性。以硬软腭交界多发,临床表现为无痛性肿块,表面黏膜色泽较深或呈淡蓝色。镜下见黏液性腺泡和导管在数量上明显增多,腺小叶明显增大。
(三)涎腺导管发育异常
涎腺导管发育异常(developmental anomalies of ducts)以涎腺导管扩张常见。涎腺导管口亦可发生异位,涎腺导管先天缺失和闭锁罕见。镜下见扩张的导管由单层或多层上皮衬里,腔内含絮状分泌物。
(四)涎腺异位与迷走涎腺
涎腺异位(displacement of salivary gland)是指腺体远离正常腺体的位置,常见有腮腺区淋巴结内的异位腺体,它可能与淋巴上皮病变及Warthin瘤的发生有密切关系。颌下腺可异位于下颌角处,X线见下颌角处有界限清楚透影区,而误诊为颌骨囊肿。在牙槽黏膜、中耳、扁桃腺及颈部胸锁乳突肌前缘均可有异位腺体,可发生涎瘘、继发炎症、囊肿或肿瘤。涎腺也偶尔异位于其他部位的皮肤,如腹部。
迷走涎腺(aberrant salivary gland)是指在原涎腺腺体附近或远离部位又存在局灶性涎腺组织。最常见于颈侧、咽、中耳、下颌骨、牙龈和扁桃体窝等。
二、涎腺炎症
(一)急性涎腺炎
急性涎腺炎(acute sialadenitis)又称急性化脓性腮腺炎(acute pyogenic parotitis),多发生于腮腺,单侧受累多见,出现疼痛、肿胀,腮腺导管口红肿,唾液分泌减少,镜下可见腮腺导管扩张,管腔内大量中性粒细胞聚集,导管周围及腺实质内有密集的中性粒细胞浸润。涎腺组织广泛破坏、坏死,形成化脓灶。炎症消退后形成纤维愈合。
(二)慢性涎腺炎
慢性涎腺炎(chronic sialadenitis)主要发生于腮腺及颌下腺,小涎腺少见。发病侧腮腺局部肿大、微痛、口干,挤压腮腺导管口有少许黏稠、有咸味分泌物流出。镜下可见腺泡萎缩消失,导管上皮增生、鳞状上皮化生,间质中有纤维组织增生,淋巴细胞及浆细胞浸润,也可有淋巴滤泡形成。
(三)涎腺结核
涎腺结核(salivary gland tuberculosis)以腮腺多见,常为腮腺内淋巴结发生感染,经破溃后累及腺体实质。颌下淋巴结结核也常见,继而可累及颌下腺,镜下见淋巴细胞、类上皮细胞、Langhans巨细胞形成结核结节,中心部出现凝固性坏死。
(四)放线菌病
放线菌病(actinomycosis)为一类慢性化脓性肉芽肿性疾病,为衣氏放线菌感染所致。呈板结样坚实、周界不清的肿块,皮肤呈暗棕红色。镜下见菌落中央均匀一致,四周有辐射状分支的菌丝。菌落外周常有大量中性粒细胞浸润形成脓肿,脓肿周围有圆形细胞浸润和类上皮细胞、泡沫细胞和多核细胞巨细胞。晚期病变有纤维组织增生。
三、涎腺非肿瘤性病变
(一)涎石病
涎石病(sialolithiasis)也称涎腺管结石(salivary duct stone),多发于男性青年,以颌下腺最多,其次为腮腺,舌下腺及小涎腺少见。结石可使导管阻塞,进食时颌下腺出现胀痛感,食后逐渐消失。涎石多为圆形、卵圆形或柱状,可单发或多发,结石所在部位导管黏膜上皮出现鳞状化生、增生,表面发生糜烂或溃疡形成,腺体内导管常发生扩张,充满积液,腺泡萎缩,间质内纤维组织增生及慢性炎细胞浸润。
(二)涎瘘
涎瘘(salivary fistula)是由于涎腺区外伤或手术不当,造成涎液通过皮肤开口形成异常通道。最常见于腮腺,由于出现的部位不同,可分为管瘘和腺瘘。
(三)涎腺变性肿胀
涎腺变性肿胀(degenerative sialosis)主要发生于腮腺,与营养缺乏有关,双侧腺体弥漫肿大、柔软,无明显压痛。
【光镜】腺泡增大,腺泡细胞融合,胞质内出现空泡变性,分泌颗粒消失,胞核变小固缩浓染。部分腺泡细胞消失,脂肪组织代偿增生,间质结缔组织水肿或玻璃样变性。
(四)嗜酸性淋巴肉芽肿
嗜酸性淋巴肉芽肿(eosinophilic lymphogranuloma)于1937年金显宅首先报道,好发于中青年男性,发病缓慢,病程长,常发生在腮腺区,可单侧或双侧,上臂下部也可发病,病变处皮肤瘙痒,色素沉着,血中嗜酸性粒细胞增高,淋巴细胞也相对增加。肿物无包膜,与周围无明显界限,切面黄白色。
【光镜】呈肉芽肿样改变,其中有大量嗜酸性粒细胞及淋巴细胞浸润,嗜酸性粒细胞多为单核或双核,呈弥漫分布,结缔组织多少不等,并可有玻璃样变。
(五)IgG4相关性涎腺炎
IgG4相关性涎腺炎(IgG4-related sialadenitis)以前常称为慢性硬化性涎腺炎,属于IgG4相关的硬化病(IgG4-related sclerosing disease)的表现之一。IgG4相关的硬化病是最近形成的针对以前描述的几种器官特异性炎症性病变的统一概念,这些病变有血清IgG4增高、含丰富的IgG4阳性浆细胞的淋巴浆细胞性炎症,累及一个或数个器官。其中自身免疫性胰腺炎是这些病的原型。
该病多发生在20~70岁,平均42~44岁。绝大部分发生在颌下腺,腮腺和小涎腺如上、下唇、口底偶有累及。病程变化大,从数周至数十年。临床上表现为颌下腺实性肿胀。有些患者只是无症状的颌下腺肿大。而有些患者伴反复的进食痛的症状。临床上常常误诊为颌下腺肿瘤特别是恶性肿瘤。单、双侧均可见。有的患者伴发IgG4相关自身免疫性胰腺炎、腹膜后纤维化和纵隔淋巴结肿大。
部分患者的血清IgG、IgG4浓度升高。超声检查见腺体多数弥漫受累,也可局部受累。弥漫受累者的颌下腺表现类似于肝硬化。可见导管扩张和结石。腺体内血管明显。
【大体】受累腺体增大、实性,但维持其正常的结构。
【光镜】特征是致密的腺小叶内外,特别是导管、腺泡周围的炎症浸润,以淋巴细胞和浆细胞为主。腺泡萎缩。淋巴细胞聚集形成形态不规则的淋巴滤泡。腺体的间质有明显的纤维化(图2-9)。病变发展至一定阶段时,可见小叶间结缔组织明显增厚,其中含较多成纤维细胞,也见淋巴细胞和浆细胞浸润,偶见嗜酸性粒细胞。部分病例中出现闭塞性静脉炎。不同的病例间、同一病例不同腺小叶间病变程度可不同。小叶结构通常存在。
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图2-9 IgG4相关性涎腺炎
颌下腺腺泡萎缩,腺小叶发生广泛纤维化,可见不规则淋巴滤泡形成。腺小叶轮廓尚存
免疫组化对确诊重要。病变内含丰富的IgG4阳性浆细胞,一般在每高倍镜视野50个以上(图2-10),同时IgG4阳性浆细胞占浆细胞总数的40%以上。
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图2-10 IgG4相关性涎腺炎
免疫组化染色IgG4阳性浆细胞
(六)Sjögren综合征
Sjögren综合征(Sjögren syndrome)的临床特征是干燥性角膜炎、口干,常合并有全身其他结缔组织病,常为类风湿性关节炎与全身性红斑狼疮,此外尚可合并其他胶原性疾患如硬皮病、多发性肌炎、结节性动脉炎等。
此病为自身免疫病,40岁以上中年女性多见,女性为男性的4~5倍,有口干、眼干,涎腺或泪腺肿大或不肿大。病理改变与Mikulicz病相同。两者在临床上也很难区分,故常称Mikulicz-Sjögren综合征。
【大体】腺体弥漫性肿大或呈结节状包块,剖面呈灰白色。与周围界限清楚,但无包膜。
【光镜】病变从腺小叶中心开始,淋巴细胞浸润于腺泡之间,正常腺泡被密集的淋巴细胞取代,可形成淋巴滤泡。腺小叶内缺乏纤维结缔组织修复。病变中残存的导管上皮增生,内混有浸润的淋巴细胞。增生的导管细胞可达数层,最后导管腔闭锁,形成上皮肌上皮岛,即特征性的淋巴上皮病变。上皮岛内可有嗜伊红无定形物质。小叶内导管增生扩张,可形成囊腔。
Sjögren综合征应与恶性淋巴瘤相鉴别,前者原涎腺小叶轮廓仍保持,而小叶内为分化成熟的淋巴细胞取代了腺泡组织,其中有残存的导管上皮增生,而后者非典型淋巴细胞弥漫浸润,腺小叶轮廓及其残存的导管也均破坏消失。
(七)涎腺囊肿
涎腺导管囊肿(salivary duct cyst)是由导管阻塞致分泌物在导管内潴留所致。主要发生于腮腺,老年男性多发。镜下可见导管上皮增生,多层排列,上皮被挤压呈扁平状,可见大嗜酸性粒细胞和鳞状上皮化生。囊腔内含黏液性分泌物、球形结石或结晶状颗粒。囊壁为疏松的结缔组织,无明显炎症。囊液外渗可形成局限性黏液肉芽肿并伴发炎症。
淋巴上皮囊肿(lymphoepithelial cyst)是由于慢性炎症使淋巴样间质及局限性上皮增生所致。多见于单侧腮腺,无痛性肿块。镜下可见囊肿衬里由多层扁平上皮或柱状上皮细胞,囊腔内含浆液性分泌物。囊肿周围有含多核异物巨细胞或胆固醇结晶肉芽肿,有时可见局灶性阻塞性腮腺炎。
(八)硬化性多囊性腺病
硬化性多囊性腺病(sclerosing polycystic adenosis,SPA)是近年来得到认识的罕见涎腺疾病。首先由Smith等于1996年对AFIP的9例进行了描述,在病理学方面,SPA有些类似于乳腺的硬化性腺病。关于本病是反应性炎症性过程还是肿瘤尚存争论。
该病绝大部分发生在腮腺,少数发生在颌下腺,也有发生在小涎腺者。患者年龄从9岁至84岁,平均约为40岁。多数病变是原发性的,个别的病例可伴发其他肿瘤如多形性腺瘤和嗜酸细胞瘤。临床表现为缓慢增大的肿物,偶有疼痛。临床检查类似于涎腺的良性肿瘤。
【大体】多数肿物为实性或有弹性、界清,但无包膜或者包膜不完整。多数为孤立性病变,偶有多灶性结节。病变最大径在0.3~7cm,切面灰白有光泽。有些病变可见微小囊肿。
【光镜】有一系列表现。低倍镜下见肿物一般界清,以致密的硬化性纤维组织为背景,内有多个含扩张的导管、导管和腺泡的不规则或模糊的小叶结构。导管、腺泡成分的数量和密度在不同病例、同一病例的不同区域均有不同。
囊性扩张的导管和其他导管的内衬细胞从扁平到立方形,经常出现各种化生,顶浆分泌样细胞、黏液细胞、皮脂细胞、空泡细胞和气球样细胞、嗜酸性细胞均可见到。另一个特点是病变中部分腺泡细胞常常含粗大的嗜酸性颗粒,类似于改变的酶原颗粒,大小不一,通常较大,PAS强阳性,并且抗淀粉酶消化(图2-11)。
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图2-11 硬化性多囊性腺病
病变腺泡细胞内含粗大的嗜酸性颗粒,类似于改变的酶原颗粒
有些导管和囊性腔隙内衬的细胞有增生,可以形成相互连接横跨囊腔的桥,形成筛状。这些增生的细胞可同时具备轻至重度、直至原位癌的非典型性。虽然局部可见非典型性区,但正常的小叶的结构始终存在。
四、涎腺肿瘤
(一)涎腺肿瘤分类
2005年WHO涎腺肿瘤组织学分类[22]如表2-1所示。
表2-1 2005年WHO涎腺肿瘤组织学分类
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(二)涎腺良性腺瘤
1.多形性腺瘤(pleomorphic adenoma)
又称混合瘤,是涎腺最多见的涎腺肿瘤,约占涎腺良性肿瘤的60%,大小涎腺均可发生,其中又以腮腺发生最多。
【大体】不规则结节状,剖面实性,灰白或黄色,可有囊腔形成,囊腔内有透明黏液,有时可见浅蓝透明的软骨样区域,肿瘤有包膜,但厚薄不一,瘤细胞可突入包膜内,易种植、复发。
【光镜】瘤细胞形态多样,组织结构复杂。主要由以下四种结构:有矮柱状或立方状腺上皮构成的双层腺管样结构,内层由腺上皮围绕,外层由肌上皮细胞组成;肿瘤有时以肿瘤性肌上皮成分为主,肿瘤性肌上皮细胞可呈浆细胞样细胞、梭形细胞、透明肌上皮细胞和上皮样细胞四种形态;黏液样或软骨样组织[23-24],黏液样组织的细胞呈星形或梭形,疏松排列,PAS弱阳性,软骨样组织类似透明软骨,软骨样细胞大小不一,胞质呈空泡状,可位于软骨样陷窝中,Mallory染色呈蓝色[25]。
多形性腺瘤易种植,术后易复发。有报道多形性腺瘤以基底细胞腺瘤、淋巴上皮瘤复发,有术后复发并恶性转化为肌上皮癌等[26]。
2.肌上皮瘤(myoepithelioma)
40%患者发生于腮腺,小涎腺以腭腺最多见,在口腔其他软组织,如舌背黏膜也有发生的报道[27]。
【大体】肿瘤呈圆形或结节状,可有包膜或包膜不完整,剖面实性,灰白或黄褐色,有时可见半透明胶冻样物。
【光镜】根据肿瘤细胞形态不同,该瘤可分三型:①浆细胞样肌上皮瘤(图2-12),瘤细胞胞体宽大,镶嵌排列,浆红染,核圆形多偏位,细胞间常有黏液样物质[28];②透明细胞肌上皮瘤[29](图2-13)。瘤细胞圆形或多边形、胞界不清,胞质透明、核圆形可见小核仁;③梭形细胞肌上皮瘤(图2-14):瘤细胞长梭形,呈束状编织排列,易与纤维瘤、平滑肌瘤和神经纤维瘤混淆,在浆细胞样肌上皮瘤和透明细胞肌上皮瘤中,瘤细胞多被纤维性间质分割成不规则小叶。
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图2-12 浆细胞肌上皮瘤
瘤细胞胞体宽大,胞质红染,胞核偏位,似浆细胞,细胞间常有黏液形成
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图2-13 透明细胞肌上皮瘤
瘤细胞圆形或多边形,胞界不清,胞质透明,核圆形可见核仁,个别细胞发生鳞状化生
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图2-14 梭形细胞肌上皮瘤
瘤细胞为长梭形呈束状编织排列。部分区域细胞疏松,细胞间有黏液形成
肌上皮瘤免疫组化染色,S-100蛋白、actin、myosin和GFAP均显示阳性[30],电镜下瘤细胞胞质内有多量微丝,借此可与其他肿瘤鉴别。
3.基底细胞腺瘤(basal cell adenoma)
涎腺基底细胞腺瘤75%以上发生于腮腺,而且好发于60岁以上老年人,男女比例约为1∶2。
【大体】肿瘤呈圆形或类圆形,包膜完整,剖面实性、均质,灰白或黄褐色,部分肿瘤可呈囊性。
【光镜】肿瘤由立方或矮柱状基底样细胞构成,胞质少,核圆形或卵圆形深染,可见核仁,根据瘤细胞的排列不同,可分为实性型(图2-15)、小梁型、管状型和膜性型四种。
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图2-15 实性基底细胞腺瘤
基底细胞样瘤细胞构成团或巢,其周围有呈栅栏状排列的矮柱状细胞围绕,并有基底膜
(1)实性型:
由肿瘤细胞排列成大小形态不同的片状或岛状结构,外围细胞为立方或柱状,呈栅栏状排列。肿瘤细胞岛由致密的胶原纤维束分隔。
(2)小梁型:
以肿瘤细胞排列成小梁或条索状结构为特征。肿瘤间质为疏松的纤维结缔组织,富含血管和细胞。
(3)膜性型:
其实是实性型的一种特殊类型,此型的特点是细胞团周围有增厚的基底膜样物,呈均质玻璃样均质带状,也可位于细胞之间或间质中的毛细血管周围。此膜样带呈PAS染色阳性。患者可有家族史,可能是一种常染色体显性遗传病。
(4)管状型:
是以导管结构为特征,由双层立方或柱状细胞排列成管状结构,管腔大小不等,有时可见扩张呈囊状。肿瘤间质的疏松的纤维结缔组织。
少数基底细胞腺瘤中可部分或完全为筛孔状结构,与腺样囊性癌的腺样型很相似,但包膜完整(图2-16),有人称之为腺样囊性型,在大量的假囊中常含有奥新兰阳性物质。
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图2-16 筛状基底细胞腺瘤
肿瘤性基底样细胞排列成筛孔状结构,但肿瘤有包膜
基底细胞腺瘤组织发生与多形性腺瘤和腺样囊性癌相同[31-32]。基底细胞腺瘤是一种良性肿瘤,肿瘤手术预后良好。
【鉴别诊断】
(1)与多形性腺瘤的区别:多形性腺瘤组织形态具有多样性,有上皮组织、黏液及软骨区域,肿瘤实质与间质分界不清。而基底细胞腺瘤细胞一致,形态单一,肿瘤实质与间质之间有基底膜相隔,分界清楚。
(2)实性型基底细胞腺瘤与实性型腺样囊性癌的鉴别:后者无包膜,有向间质和神经周围浸润生长特性,实性的瘤细胞团块内常有灶片状坏死,如有小囊,囊腔多规则呈圆形,囊腔周围无基底膜,而腔内有黏液。前者肿瘤有包膜,不浸润间质和神经,在实性细胞团块内的小囊腔形状不规则,也可呈裂隙状,囊腔周边有基底膜,腔内有血管和胶原存在。
4.嗜酸性腺瘤(oxyphilic adenoma)
涎腺中少见的良性肿瘤[33],绝大多数发生于腮腺,以老年女性多见,生长缓慢。
【大体】肿瘤为圆形或卵圆形,有包膜,剖面实性,淡黄色或褐色。
【光镜】瘤细胞大,呈圆形或多边形,胞质丰富,充满嗜酸性红染颗粒,胞核圆形或卵圆形,深染。瘤细胞排列成实性、片状或小梁状,有时可见微囊或腺管状结构。
【电镜】肿瘤细胞胞质内充满密集的线粒体。此瘤应与老年性腮腺弥漫性嗜酸细胞增生和多发结节状嗜酸细胞增生相鉴别,三者细胞形态均相似,不同点为后两者无包膜。
5.Wathin瘤
又称为乳头状淋巴囊腺瘤(papillary cystadenoma lymphomatosum)、腺淋巴瘤(adenolymphoma)、淋巴囊腺瘤(cystadenolymphoma)。好发于大涎腺,以腮腺为主,其次为颌下腺,可同时双侧发生,以中老年男性多发,可能与吸烟有关。
【大体】肿瘤呈圆形或椭圆形,包膜完整,界限清楚,剖面部分为囊性,常为多囊状,有乳头突入囊腔中,腔内充有黏液或红染物质,并有胆固醇结晶析出。
【光镜】肿瘤由腺上皮及淋巴样间质构成,假复层柱状上皮围成不规则的腺管及囊腔,上皮细胞的胞质嗜酸性细颗粒状,电镜证实为线粒体。上皮下间质中充满密集淋巴细胞,并有淋巴滤泡形成。在淋巴细胞中主要为B细胞,但也有T淋巴细胞,肥大细胞和S-100蛋白阳性的树突细胞。
6.其他少见的良性肿瘤
(1)小管状腺瘤(canalicular adenoma):
肿瘤细胞呈柱状或立方状,形成小管状结构、串珠样结构,间质疏松,富含血管。
(2)皮脂腺腺瘤(sebaceous adenoma):
肿瘤细胞排列成皮脂腺细胞巢和管状结构。肿瘤细胞分化好,细胞巢周边细胞胞质少,细胞呈梭形,中心细胞胞质呈蜂窝状,核大,圆形,可见核仁。有时可见鳞状化生和微囊形成,偶见大嗜酸性粒细胞化生。肿瘤间质的纤维结缔组织,可见局部淋巴细胞、组织细胞和(或)多核巨细胞,但不形成淋巴滤泡。
(3)皮脂腺淋巴腺瘤(sebaceous lymphadenoma):
多发生在腮腺,由胚胎发育中异位的皮脂腺细胞增生而来。此瘤构成除有增生的皮脂腺腺瘤细胞巢片外,间质内有大量的淋巴细胞,并可有淋巴滤泡形成。此瘤罕见,但也有恶性转化发生[34]。
(4)导管乳头状瘤(ductal papiloma):
根据该瘤的病理形态可分为三个亚型。
1)内翻性导管乳头状瘤:
发生于涎腺和口腔黏膜上皮交界处的导管,其管腔内上皮呈乳头状增生,形成结节状团块,向结缔组织推进式生长,也称为表皮样乳头状腺瘤。光镜下,界限清楚的内生性上皮团主要由表皮样细胞和基底细胞构成,并与表面上皮和正常导管相延续,可见单个黏液细胞或呈腺泡样聚集的黏液细胞,PAS及阿辛蓝染色阳性。在间质的疏松的结缔组织,偶见淋巴细胞和中性粒细胞浸润。
2)导管内乳头状瘤:
发生于小叶间导管或排泄管,导管内柱状上皮或鳞状上皮呈乳头状增生,乳头中心含有纤维血管性结缔组织。
3)乳头状涎腺瘤:
是由黏膜表面上皮和涎腺导管上皮向外乳头状增生的同时也向内增生。肿瘤呈腺上皮和鳞状上皮双向分化的特点。腺上皮细胞和鳞状上皮细胞间可见黏液细胞和大嗜酸性粒细胞。
(5)囊腺瘤(cystadenoma):
可分为乳头状囊腺瘤和黏液性囊腺瘤,前者腺腔扩大为不规则囊腔,腔壁有柱状或立方状腺上皮衬里,腔内有增生腺上皮形成的乳头突入,乳头中央有结缔组织轴存在。后者扩张的囊腔为黏液上皮细胞衬覆,偶也可有乳头形成突入腔中,构成乳头状黏液性囊腺瘤(图2-17),腔内充有脱落的黏液细胞及黏液。
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图2-17 囊腺瘤
扩张的腺样囊腔内主要衬覆立方状细胞,局部见黏液细胞
(三)涎腺恶性肿瘤
1.多形性腺瘤癌变(carcinoma ex pleomorphic adenoma)
占涎腺恶性肿瘤的15%~20%,最多发生于腮腺,其次为下颌下腺和腭部。
【大体】肿瘤形态不规则,结节状,剖面良性部分呈乳白色或灰白色,似瘢痕,癌变部分呈污灰色或鱼肉状,常见出血及大片坏死,界限不清,向周围浸润。
【光镜】多形性腺瘤的组织学背景上可见恶性成分,恶性成分中以低分化腺癌(涎腺导管癌或非特异性腺癌)或未分化癌最常见(图2-18)。其他类型如多形性低度恶性腺癌、黏液表皮样癌、肌上皮癌(图2-19)、腺样囊性癌、鳞癌和涎腺导管癌等也有报道[35]。良恶性之间存在移行区,可见癌细胞变性坏死,其间散在变性癌细胞。
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图2-18 多形性腺瘤恶变
恶变的低分化腺癌肿瘤细胞排列成片,嗜酸性胞质丰富,细胞核大并见核仁;图左侧为多形性腺瘤结构
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图2-19 多形性腺瘤恶变
恶变的肿瘤成分为肌上皮癌,肿瘤细胞核深染,细胞间见黏液样成分。肿瘤组织有坏死
根据恶变程度,可将多形性腺瘤癌变分为三类:①非侵袭性癌:是指癌变仍局限在多形性腺瘤内者;②微侵袭性癌:是指癌细胞侵入包膜外小于等于1.5cm者;③侵袭性癌:是指癌细胞侵入周围组织大于1.5cm者。
2.腺泡细胞癌(acinic cell carcinoma)
此癌为低度恶性肿瘤,预后较好,5年生存率超过83.3%[36],好发中年以上女性,主要多发于腮腺,小涎腺以腭腺多见。肿瘤有包膜,但不完整。
【光镜】肿瘤由腺泡样细胞、闰管样细胞、空泡样细胞、透明细胞和非特异性腺样细胞构成。腺泡样细胞内含微嗜碱性酶原颗粒,核小,偏位(图2-20)。并根据瘤细胞类型和排列方式,分为四种组织类型:实体型,以腺泡细胞为主,排列成腺泡状或片状,细胞团中可出现微囊、坏死、出血和钙化;微囊型,细胞之间形成大量微小囊状间隙,是由细胞内空泡相互融合、细胞破裂,致使液体潴留形成;滤泡型,约占15%,癌细胞形成类似甲状腺滤泡的结构,周围由立方状细胞或矮柱状细胞组成,腺腔内含均质嗜伊红物质。滤泡之间可见腺泡样细胞、空泡样细胞及非特异性腺样细胞;乳头囊状型,约占5%,以闰管样细胞为主,形成单个或多个囊腔,增生上皮呈乳头状突入囊腔。肿瘤间质有时可见胶原纤维玻璃样变及钙化。免疫组织化学染色,腺泡细胞癌对淀粉酶抗体、α-糜蛋白酶抗体和Leu-M1抗原呈阳性反应。
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图2-20 腺泡细胞癌
癌细胞胞体宽大,胞质嗜碱性呈细颗粒状,核圆形,瘤细胞常呈腺泡状或实性片状排列
3.黏液表皮样癌(mucoepidermoid carcinoma,MEC)
约占涎腺恶性肿瘤的30%,多发于中老年女性,大涎腺以腮腺多见,小涎腺以腭腺好发,根据瘤细胞分化程度及生物学行为可分高分化(低度恶性)和低分化(高度恶性)黏液表皮样癌,前者肿瘤多有包膜,但不完整,切面可有小囊腔,腔内为黏液。后者肿物无包膜,浸润生长,切面白色质致密。
【光镜】黏液表皮样癌是由表皮样细胞、中间细胞及黏液细胞构成。在高分化肿瘤中,黏液细胞丰富,占肿瘤细胞50%以上,常见黏液细胞构成腺腔及囊样腔隙,并有增生的黏液细胞乳头突入其中,囊内有黏液及脱落的黏液上皮细胞。表皮样细胞成熟,无核分裂象。中间细胞较少。低分化者,肿瘤主要以表皮样细胞和中间细胞构成,瘤细胞异型性明显,核分裂象多见。黏液细胞不足10%,多单个散在于表皮细胞之间。对介于两型之间者可称为中分化型,为表皮样细胞、中间细胞与黏液细胞数量大致相等混合而成,表皮细胞可有轻度异型性,偶见核分裂。另外,在癌细胞之间有时可见异物巨细胞、胆固醇结晶裂隙等[37]。
低分化黏液表皮样癌易与鳞状细胞癌混淆,特别当部分鳞状细胞癌细胞因胞质富含糖原而透明时,更易误诊为黏液表皮样癌,可用Alcian blue染色鉴别。低分化黏液表皮样癌有远处肺转移的报道[38]。
黏液表皮样癌还可出现一些组织学的变异,多为低级别表现,主要有以下几种:
(1)硬化性黏液表皮样癌伴嗜酸性细胞浸润:
肿瘤有浸润性边缘。中心硬化,瘢痕样间质中见中度慢性炎症细胞包括嗜酸性细胞浸润,其中有低级别癌岛或梁,多数细胞有鳞状细胞表现,可见局部角化。鳞状细胞岛中混有黏液性上皮细胞和腺体结构(图2-21)。
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图2-21 硬化性黏液表皮样癌伴嗜酸性细胞浸润
纤维化间质背景中有较多嗜酸性细胞浸润,区内见浸润性表皮样细胞团,内见黏液细胞分化
(2)嗜酸细胞型黏液表皮样癌:
嗜酸细胞占肿瘤成分75%~95%。肿瘤成片或巢排列,可见不同大小和数量的囊腔,内衬上皮为嗜酸性细胞和杯状黏液细胞。嗜酸性细胞有丰富的含嗜酸性颗粒的胞质和位于细胞中央的深染的细胞核。
(3)透明细胞型黏液表皮样癌:
黏液表皮样癌中透明细胞常见,当透明细胞占肿瘤大部分时称透明细胞型MEC。透明细胞排列成巢或片,可含腺管样结构和囊性腔隙。表皮样细胞和中间细胞不规则分布于透明细胞之间。
(4)梭形细胞MEC:
肿瘤界限清楚,有轻微侵袭性。有较典型的微囊区显示MEC的典型细胞和结构特点。而梭形细胞成分占肿瘤体积的70%以上,形态温和的梭形细胞呈束状排列,与典型的黏液表皮样癌区过渡。
30%~70%的黏液表皮样癌出现染色体易位t(11;19)(q21;p13),导致形成融合基因MECT1-MAML2。
4.腺样囊性癌(adenoid cystic carcinoma)
又称圆柱瘤(cylindroma),为涎腺常见的恶性肿瘤,多发生于腮腺和腭腺。对于发生在舌下腺的肿瘤,应首先考虑腺样囊性癌。肿瘤早期常侵犯神经,出现疼痛或麻木。
【光镜】肿瘤由导管内衬上皮细胞和肿瘤性肌上皮细胞构成。按瘤细胞排列结构不同,可分以下三型[39]:
(1)腺样(筛状)型:
瘤细胞排成不规则的上皮团块,其内有很多圆形或卵圆形的囊样腔隙,呈筛孔状,腔隙周围内衬肌上皮细胞。腔隙内含有PAS和Alcian blue染色阳性的黏液样物质,呈网状,嗜酸性或嗜碱性,证实为蛋白多糖,并在腺样囊性癌的生长、增殖、远处转移及嗜神经生长过程中发挥重要作用[40-41]。在上皮团周边及囊样腔隙周围有肌上皮细胞环绕[42]。
(2)管状型:
肿瘤细胞形成小管状或条索状结构为主。管状结构的内层衬有导管细胞,外层为肿瘤性肌上皮细胞,中央为管腔,内含PAS染色强阳性黏液。由基底样细胞构成上皮条索,其间有复层立方细胞形成的腺管。在上皮条索及腺管周围有玻璃样变纤维组织环绕。
(3)实性型:
瘤细胞排成实性团块,其内常有灶状瘤细胞变性坏死和筛孔状腔隙形成。一般认为实性团块占肿瘤体积的30%以上时即可定为实性型,预后较其他类型差(图2-22)。
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图2-22 实性型腺样囊性癌
大小较一致的肿瘤细胞排列成较大团块,团块中央见坏死
此三型结构常同时混合存在,称此为混合型。对实性型腺样囊性癌的诊断,需与基底细胞腺癌相区别,后者瘤细胞形成实性细胞巢,巢排列紧密、间质稀少,巢周常有柱状或矮柱状细胞呈栅栏状排列。巢内瘤细胞较大,异型性较明显,核分裂常见,瘤细胞梁索及小管状结构少见。而实性型腺样囊性癌细胞较一致,无明显异型性,核分裂少见,上皮团内有变性坏死和筛状囊腔。上皮团间有多量纤维结缔组织。另有学者报道,有以基底膜样物质和胶原纤维束玻璃样变为主,其间夹杂少量肌上皮细胞为主要表现的腺样囊性癌[43]。
约在1/3的ACC中存在染色体的易位t(6;9)(q21-24;p13-23),导致形成肿瘤融合基因MYB-NFIB。
5.多形性低度恶性腺癌(polymorphous low-grade adenocarcinoma)
对该瘤命名较多,有终末导管癌、小叶癌、低度恶性乳头状腺癌,主要发生在小涎腺,而腭腺又是最多发生的部位,女性多见,发病率最高为40~70岁。
组织学特点是细胞形态一致,组织结构具有多样性及浸润性生长[44]。瘤细胞主要由肿瘤性肌上皮细胞和导管腺上皮细胞构成,细胞较小,圆形或梭形,胞质微嗜酸性,核深染,核仁不明显。癌细胞可形成小叶状结构、条索状结构,以及乳头状或小导管样结构。肿瘤生长缓慢,却侵袭周围组织,并常沿神经生长。约10%患者发生局部淋巴结转移,但无远隔部位转移。
此瘤与腺样囊性癌的区别为后者细胞小,核浓染、胞质少、胞界不清。在组织形态方面,没有乳头状囊腺结构,也无瘤细胞呈同心圆状排列或单一细胞条索排列。腺样囊性癌的间质胶原纤维致密,常发生玻璃样变。
6.上皮-肌上皮癌(epithelial-myoepithelial carcinoma)
此癌为一种罕见的肿瘤,发生率在涎腺肿瘤中不足1%,主要发生于腮腺及颌下腺,小涎腺少见,好发于中老年女性。
【光镜】肿瘤是由腺上皮细胞及肌上皮细胞构成。可形成双层管状结构,内层为闰管样细胞,细胞立方形或矮柱状,胞质嗜酸性红染,核圆形位于中央,外层为透明肌上皮细胞呈单层或多层围绕,肌上皮细胞较大,圆形或多边形,胞界不清,胞质透明,核圆形,位于基底(图2-23)。在两层细胞之外,有基底膜环绕。此瘤为低度恶性肿瘤,局部浸润生长,易复发,颈淋巴结转移率为10%~20%,远处转移少见。
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图2-23 上皮-肌上皮癌
肿瘤是由腺上皮及肌上皮细胞构成,腺上皮细胞立方形或矮柱状,围成腺管。其外周有透明肌上皮细胞环绕
最近的研究确定了EMC的一些亚型,包括:
(1)嗜酸细胞型:
表现为双侧管的内层细胞或者腔面和非腔面细胞均发生广泛的嗜酸性变。其中有些病例有明显的乳头状生长特点并且可以有皮脂细胞分化。
(2)双透明型:
特点是除了非腔面细胞为透明细胞外,腔面细胞也发生透明细胞变(图2-24,图2-25)。当这些腔面细胞增生而形成实性或筛状时,只根据形态学特点将难以区分上皮细胞和肌上皮细胞。
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图2-24 双透明型上皮肌上皮癌
肿瘤细胞团均由透明细胞构成,双层排列不明显
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图2-25 双透明型上皮肌上皮癌
calponin免疫组化染色后,阳性的肌上皮细胞和阴性的内层上皮细胞
电镜及免疫组化可鉴别构成肿瘤的两种细胞。肿瘤因有透明性肌上皮细胞的存在,所以上皮-肌上皮癌应与腺泡细胞癌、黏液表皮样癌、皮脂腺腺癌及转移性透明细胞肾癌相鉴别,上皮-肌上皮癌除具有独特的组织结构,两层上皮细胞呈同心圆或双套管样排列外,外层肌上皮细胞对免疫组化染色S-100蛋白、myosin、actin和GFAP皆为阳性,而上述其他肿瘤因不含肌上皮细胞均呈阴性反应可区别。
7.非特异性透明细胞癌(clear cell carcinoma,not otherwise specified)
是由一群形态单一的细胞构成的上皮恶性肿瘤,HE染色胞质透明。镜下见肿瘤细胞由形态单一、大小不等、胞质透明的多边形细胞构成,有时可见肿瘤细胞呈浅嗜伊红或嗜双色性胞质。
8.基底细胞腺癌(basal cell adenocarcinoma)
此癌主要发生于腮腺,它与良性基底细胞瘤区别是异型性明显,核分裂多见(图2-26),无包膜,可沿神经血管浸润生长[32]。
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图2-26 基底细胞腺癌
癌巢内细胞异型性明显,有核分裂
9.皮脂腺癌
皮脂腺癌是一种少见的侵袭性皮肤恶性肿瘤,大多发生于眶周,且亚洲女性多发。
10.皮脂淋巴腺癌
罕见。是皮脂淋巴腺瘤的恶性型,发生于皮脂淋巴腺瘤中。
11.囊腺癌(cystadenocarcinoma)
大多发生于腮腺,小涎腺多见于颊黏膜、舌和腭部。
【大体】肿瘤表面光滑或结节状,剖面粉红色或灰白色,实性或有囊腔形成,大的囊腔内可见有乳头状突起、黏液、出血或坏死。肿瘤大多无包膜或包膜不完整。
【光镜】肿瘤细胞立方状或柱状,胞质嗜伊红染色,核仁明显,有时可见细胞异型性和(或)分裂象。肿瘤细胞排列成大小不一的囊腔样结构,有时可见充满黏液,癌细胞呈分支乳头状突入囊腔。另外可见癌细胞形成小的肿瘤性上皮岛或导管样结构。囊腔和小导管结构局灶性侵入神经、腺体、肌肉和血管。肿瘤间质的粗大的胶原纤维束,玻璃样变较常见,其间有淋巴细胞和浆细胞浸润。
肿瘤形态与甲状腺乳头状腺癌十分相像,可借助于甲状腺球蛋白免疫组化染色相鉴别。与良性乳头状囊腺瘤区别是乳头状囊腺癌无包膜,向间质浸润生长,乳头分级多,瘤细胞具有异型性。与其他含有乳头结构的肿瘤如多形性低度恶性腺癌、涎腺导管癌、腺泡细胞癌的区别,在于这些肿瘤内乳头只是肿瘤中多种组织结构之一,而在乳头状囊腺癌分支的乳头则构成了肿瘤的主体。
12.涎腺导管癌(salivary duct carcinoma)
中老年男性好发,主要发生于腮腺,组织学与乳腺导管癌十分相似,肿瘤细胞排列成实性上皮团,上皮团中央坏死可形成粉刺样。也可形成扩张的导管样结构,内衬上皮有顶浆分泌;或导管上皮形成乳头状突起,缺乏纤维结缔组织轴心。有时乳头突起彼此连接成筛状。瘤细胞异型性明显,核分裂象可见,侵袭性强,可沿面神经侵袭颅内,常有远隔转移和淋巴结转移,死亡率为70%。肿瘤间质为促结缔组织增生性间质,富含胶原纤维,常见玻璃样变。另有学者报道涎腺导管癌同时伴骨硬化表现[45]。
涎腺导管癌有几个病理学亚型,一般不构成诊断上的困难,因为肿瘤中总是有典型的SDC成分,至少是灶性。
(1)肉瘤样型:
除了典型的涎腺导管癌成分外,肿瘤中混有肉瘤样成分,由间变性梭形细胞、类似骨巨细胞瘤的多核巨细胞(图2-27)、横纹肌样细胞偶尔还有骨肉瘤样细胞构成,这些间变性细胞常常有局部的免疫组织化学和超微结构上的上皮分化。有人认为其为去分化表现。
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图2-27 肉瘤样型涎腺导管癌
涎腺导管癌中出现梭形细胞肉瘤样成分
(2)富于黏液型:
特点是出现黏液腺癌区域,肿瘤形成大的细胞外黏液湖或黏液池。纤细的纤维组织常将黏液池分隔呈大小不同的灶状。小的肿瘤细胞簇、团巢、链、索或单个肿瘤细胞漂浮在黏液之中。癌细胞内可含黏液或不含黏液。有人认为富于黏液性SDC的临床预后较差。
(3)侵袭性微乳头型:
以桑葚样肿瘤细胞团、无纤维血管轴的乳头样结构为特点。每个乳头周围有透明的空隙、细胞核为中至高级别表现、核仁明显,胞质嗜酸性。
13.非特异性腺癌(adenocarcinomas,not otherwise specified)
是指具有导管分化但缺乏任何其他已定义的涎腺癌的组织学特征。镜下见瘤细胞呈立方或卵圆形,异型性明显,核分裂多见,散在透明细胞和大嗜酸性粒细胞。少量嗜伊红沉积物和细胞外黏液。癌细胞排列成腺样或导管样结构,呈浸润性生长,但缺乏其他涎腺癌的特征。瘤细胞也可排列成细胞巢、条索状或细胞岛,细胞岛之间有纤维结缔组织间隔。中低度恶性者有导管样结构分化,而高度恶性者导管结构较少。
14.黏液癌(myxocarcinoma)
涎腺少见的肿瘤,由立方状或矮柱状的黏液上皮细胞组成腺管或囊腔,管腔内充有黏液及脱落的黏液细胞。
15.肌上皮癌(myoepithelial carcinoma)
也称恶性肌上皮瘤,由WHO 1990年正式列为一种独立的涎腺肿瘤,男女比例约为4∶1,腮腺多见,其次为腭腺。镜下肿瘤由透明细胞、梭形细胞或浆细胞样细胞组成,瘤细胞异型性明显,可见病理性核分裂象、出血、坏死。此癌需与良性肌上皮瘤的区别[46-49],前者肿瘤无包膜,呈浸润性生长,瘤细胞异型性明显,可见核分裂(图2-28)。
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图2-28 肌上皮癌
肿瘤细胞排列成片,部分细胞胞质透明,细胞具有明显异型性
16.鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma)
涎腺原发鳞状细胞癌少,主要发生在腮腺,常为邻近口腔黏膜鳞状细胞癌侵及腮腺或转移至腮腺内淋巴结发展而来,常来自上呼吸道、消化道和皮肤。极罕见原发于涎腺导管上皮,这种肿瘤生长浸润周围组织。
17.小细胞癌(small cell carcinoma of the salivary glands)
罕见,以小的间变细胞增生为特征。
18.大细胞癌(large cell carcinoma)
罕见,由胞质丰富的多形性细胞构成,缺乏其他特异性肿瘤的特征。
19.淋巴上皮癌(lymphoepithelial carcinoma)
淋巴上皮癌被认为是一种EB病毒相关的肿瘤[50-51],伴有明显的非肿瘤性淋巴细胞和浆细胞浸润的未分化癌。很少见,多发生于腮腺。有明显的种族差异,爱斯基摩人、中国南方人和日本人多见。镜下观察,肿瘤细胞边界清楚,核呈椭圆形空泡状,核仁明显,核异型性明显。肿瘤细胞排列成片状、岛状或条索状结构。偶见鳞状化生。肿瘤间质有大量的淋巴细胞和浆细胞浸润,常伴有淋巴滤泡形成。
(四)其他涎腺肿瘤
多发生在大涎腺,以腮腺多见,良性肿瘤有血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤。在恶性肿瘤中,骨外软组织巨细胞瘤、神经纤维肉瘤、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、肌源性肉瘤、恶性淋巴瘤均可原发于涎腺内,其组织形态与全身其他部位发生者相同。
(五)转移性涎腺肿瘤
多首先转移至腮腺内或颌下淋巴结,随着转移瘤的增大,与涎腺原发瘤相似,其中最多见的是鳞状细胞癌。其他转移瘤可来自肺、胃肠、肾和乳腺。