2.SSC《严重感染和感染性休克治疗指南2012》的更新与解读

严重感染和感染性休克及其并发的多器官功能不全综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）是ICU患者主要的死亡原因，也是当代重症医学面临的焦点及难点问题。美国流行病学研究显示每年有75万的严重感染病例发生，超过了充血性心力衰竭或乳腺癌、结肠癌和艾滋病的患病数总和，严重感染病死率高达30%～70%，合并感染性休克患者病死率高达50%以上，且患病率以每年1.5%的比例增长。在全球范围内，严重感染病例的患病率、病死率及相关治疗费用也在逐年增加。

美国胸科医师学会和危重病医学会（American College of Chest Physicians/Society for Critical Care Medicine，ACCP/SCCM）1991年在芝加哥召开联席会议，提出感染和严重感染相关概念。感染是指无菌体液或体腔中有致病微生物；感染或创伤引起的全身性炎症反应综合征（systemic unflammatory response syndrome，SIRS）的诊断标准（符合以下四项中的两项）：①体温高于38℃或小于36℃；②心率大于90次/分；③呼吸频率大于20次/分；④白细胞计数大于12 000/μl，或者小于4000/μl，或者幼稚细胞比例大于10%。全身性感染（sepsis）是感染基础上合并SIRS。当全身性感染并发一个以上器官功能障碍时，称为严重感染。当严重感染合并循环功能障碍时，称为感染性休克（septic shock）。

面对严重感染和感染性休克的严峻挑战，2002年10月欧洲危重病医学会（European Society of Intensive Care Medicine，ESICM）、美国危重病医学会（Society of Critical Care Medicine，SCCM）和国际感染论坛（International Sepsis Forum，ISF）在西班牙巴塞罗那共同发起一项全球性行动——拯救全身性感染运动（Surviving Sepsis Campaign，SSC），发表了巴塞罗那宣言（Barcelona Declaration）。

SSC提出4个阶段的活动内容及目标。发表巴塞罗那宣言为第一阶段的标志，以深入认识感染为主题，“呼吁全球医务工作者和他们的医学专业组织、政府、慈善机构甚至公众对该行动予以支持，力图在5年内将感染的病死率减少25%”；第二阶段以循证医学为基础，制定治疗指南，进一步提高全球对感染的认识并努力改善预后；第三阶段致力于治疗指南在临床推广和疗效评估，以期降低严重感染和感染性休克的病死率；第四阶段是在评估临床疗效的同时，根据临床研究进展，每年对治疗指南进行修订，加强管理和调整，提高指南依从性，最终降低严重感染和感染性休克的病死率。

2004年SSC扩大到了11个学会和组织，包括美国危重病医学会（SCCM）、欧洲危重病医学会（ESICM）、国际感染论坛（ISF）、澳大利亚和新西兰危重病医学会（ANZICS）、美国危重病护理学会（American Association of Critical Care Nurses，AACCN）、美国胸科医师学会（ACCP）、美国急诊医师学会（American College of Emergency Physicians，ACEP）、美国胸科学会（American Thoracic Society，ATS）、欧洲呼吸学会（European Respiratory Society，AACCN）、欧洲临床微生物和感染性疾病学会（European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases，ESCMID）、欧洲外科感染学会（SIS）。来自11个国际学术组织的44位著名的重症、呼吸和感染性疾病的专家组成委员会，制定了SSC的《重症感染和感染性休克治疗指南》（ Surviving Sepsis Campaign： Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock，SSC指南），并于2004年3月同时在 Critical Care Medicine和 Intensive Care Medicine发表。该指南囊括了当时已知的所有临床证据，为感染提供了规范化、系统化的治疗意见，该指南共提出49条推荐意见，包括“早期目标治疗”、“强化血糖控制”、“抗生素治疗”、“小剂量糖皮质激素替代治疗”、“活性蛋白C治疗”、“血管活性药物的应用”以及“镇静/肌松治疗”等诸多方案。每项治疗意见亦按照证据来源提供了A、B、C、D、E五个推荐等级。其中级别A级推荐意见5条，B级推荐意见11条，C级推荐意见5条，D级推荐意见4条，E级推荐意见24条，指南发表后，立即成为世界范围内治疗感染的纲领性文件。

经过2年临床应用表明，由于2004年SSC指南内容较烦琐，临床可操作性不高，依从性较差，导致指南在临床上难以广泛推广实施。而研究显示严重感染的住院患者发病率在1993年到2003年这11年间增加了约一倍，病死率也有所增加。为了进一步落实该指南在临床的应用，SSC指南委员会从中提炼出能明确降低病死率的几项核心内容，形成联合治疗套餐，称为“全身性感染的集束化治疗”（sepsis bundles），一方面为了促进临床医生联合应用集束化治疗的各项措施，另一方面也是为了简化指南，提高依从性和可行性，规范严重感染及感染性休克的临床治疗行为。

2008年SSC指南编写委员会根据当时发表的临床研究进行指南的修订和更新，指南委员扩大到15个学术组织（增加了日本的急性病学会、日本监护医学会，德国脓毒症协会以及拉丁美洲脓毒症协会）的55位专家参加，发布了SSC指南的修订版。这个指南的修订版中证据的分级标准发生了变化，采用推荐等级的评估、制定与评价（The Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation，GRADE）系统，对证据的质量及建议等级进行再次评价，和2004年指南A级到E级的五级推荐不同，分为A（高）、B（中）、C（低）、D（较低）四级，因此证据等级分级标注和意义也发生了变化。

经过四年的努力，2012年SSC指南再次进行更新，依据当前最新循证证据对指南进行修订，共有29个国际学会和组织的69位委员参与了新指南的修订，采用分组讨论、远程电话、电子邮件以及全体会议等方式进行讨论，对2008年版指南的相关内容进行了讨论和修改，并提出了新的早期治疗集束化，包括3小时集束化治疗和6小时集束化治疗。在此次修订中，委员会专门在附件中列出所有的相关利益冲突，说明指南的制定未受任何商业公司利益的影响，2012 SSC指南全文同时发表于2013年 Critical Care Medicine和 Intensive Care Medicine第2期。

2012严重感染和感染性休克修订指南颁布后，将进一步规范SSC指南的临床实施，提高依从性，进入崭新阶段。2002年提出巴塞罗那宣言，宣告SSC开始，到2012 SSC指南的再次修订，SSC已经经历了10年历程。严重感染和感染性休克的诊断治疗水平较前有明显提高，但不断探索和完善严重感染和感染性休克的治疗仍然任重道远。

2012更新版的SSC指南共参考文献636篇，证据水平仍然采用（GRADE）分级标准，A（高）、B（中）、C（低）、D（较低）4级，推荐强度分为推荐和建议两级（强：grade 1；弱：grade 2）（见表2-1）。强推荐意见主要是基于较强的循证证据水平，并考虑有利于患者预后、减轻医务人员负荷、减少费用等有利方面；同时副作用较小、不增加医务人员负荷、最少浪费等不利方面最少来考虑。

2012 SCC指南参与修订的委员根据近年来基础和临床研究的进展，对涉及严重感染与感染性休克诊治的某些关键措施提出了重要的修改意见。对2008 SSC指南大多数推荐意见进行了修订，提出了新的SSC集束化治疗方案，实施针对严重感染和感染性休克的治疗改进计划，更新了伦理方面的内容。

2012 SSC指南正文分为4大部分，分别为早期复苏和感染控制措施、血流动力学支持及辅助治疗、严重感染的其他支持性治疗措施、儿科的严重感染和感染性休克（本文略儿科部分），涉及成人的三个部分共包括23个要点问题，96条具体的推荐意见（表2-2～表2-4）。其中1A推荐意见7条，1B推荐意见21条，1C推荐意见13条，2B推荐意见19条和2C推荐意见20条。

2012 SSC指南更新了原有的集束化治疗方案，删除了24小时的集束化治疗措施，由原来的6小时集束化治疗和24小时集束化治疗改为3小时内完成的集束化治疗和6小时内完成的集束化治疗（见表2-5）。

早期目标性复苏治疗仍然是指南的中心内容，也是集束化治疗的核心，本次指南增加了乳酸作为严重感染和感染性休克液体复苏的终点指标，推荐等级为2C。感染诊断方面增加了推荐G实验和GM实验用于真菌感染鉴别诊断的内容；抗生素治疗方面提高了降阶梯治疗和联合用药的推荐等级，增加了病毒导致的严重感染尽早抗病毒治疗。在感染源控制部分给出了具体的时间流程，并将胰腺作为特殊的感染源进行单独阐述，建议明确胰腺胰周坏死感染为感染灶时，延迟到坏死和非坏死组织分界清楚或已被完全包裹时，再行干预处理。首次建议应用选择性口腔去污染（SOD）和选择性胃肠道去污染（SDD）预防呼吸机相关性肺炎。

指南中血流动力学支持和辅助治疗部分变化较大。基于近期发表的三个多中心RCT研究（CRYSTMAS研究、6S研究和CHEST研究）显示羟乙基淀粉不改善重症患者预后，有增加病死率的风险和肾脏替代治疗需求，Meta分析也没能显示人工胶体和晶体液在早期复苏中的益处，因此明确提出不推荐将羟乙基淀粉用于严重感染和感染性休克中液体复苏。推荐以晶体液作为感染性休克复苏液体的首选。SAFE研究已证实白蛋白复苏是安全有效的，故建议需大量液体复苏时可考虑应用白蛋白作为复苏液体。还建议部分患者可能需要更快速液体复苏以尽快改善血流动力学，可采用容量负荷试验和容量指标指导液体复苏。

缩血管药物中推荐去甲肾上腺素作为首选，多巴胺、血管加压素和去氧肾上腺素的推荐等级下降。

糖皮质激素在感染性休克的治疗中的应用一直是争论的问题，本次指南推荐地位下降，仅仅限于积极液体复苏和血管活性药物应用后血流动力学仍未能改善的感染性休克患者，建议统一的用法是200mg/d氢化可的松静脉滴注24小时，血管活性药物停用后，逐渐减量；不推荐糖皮质激素用于无休克的严重感染患者的治疗。

血制品输注策略方面没有大的变化，对多数患者仍建议将血红蛋白（Hb）维持在70～90g/L，Hb小于70g/L时有输注红细胞指征，不推荐促红细胞生成素用于感染相关贫血的治疗。

新增不推荐免疫球蛋白和硒用于治疗成人严重感染的建议。

严重感染导致的ARDS治疗措施增加到12条推荐意见，推荐等级较前有所提高。机械通气的严重感染患者进行镇静深度评估滴定最佳镇静镇痛药物剂量，推荐早期重症ARDS患者可短期应用神经肌肉阻滞剂，但应不超过48小时。

血糖控制的阈值由150mmol/L改为180mmol/L。

肾脏替代治疗仍是严重感染患者合并急性肾衰的有效治疗措施，持续和间断肾脏替代治疗患者预后无明显差异，持续肾脏替代治疗有利于血流动力学不稳定患者的液体管理。

营养支持提出了早期尽早肠内营养，逐渐加量；明确指出不推荐添加免疫调理和免疫营养的原则。

指南还特地提出了伦理方面的考虑，建议充分与患者和家属沟通，告知可能预后，尽早设定患者治疗目标，适当情况下考虑姑息治疗和临终关怀。

关于重组人活化蛋白C的应用一直存在争论。在2008年版指南就已经降低了推荐等级，仅用于APACHEⅡ评分高于25分或多器官功能衰竭的高危患者，推荐等级也由2004年B下降为2C。其后发表的PROWESS SHOCK研究的结果未能显示其对感染性休克患者（共计1696例患者）病死率有改善。2012年该药已经退市，故已无必要做出推荐意见，但还是就其推荐的历史沿革做了说明。

迄今在脓毒症的诊断方面仍缺乏特异性生物标记物，主要治疗措施仍以支持性治疗为主，缺乏有效的针对严重感染和感染性休克的病因治疗手段，严重感染和感染性休克的诊断治疗仍需进一步深入探索研究。

制定SSC指南的目的是为了根据当前的循证医学证据指导严重感染和感染性休克的规范化治疗，以期降低严重感染和感染性休克患者的病死率。虽然SSC指南及2012年更新版所依据的主要证据是欧美国家的研究资料，但作为最能够反映本领域最新研究成果的国际性指南，对我们临床诊断和治疗严重感染和感染性休克有很好的借鉴意义。

通过区域性的学术会议或学习对指南进行解读，增强临床医生对严重感染和感染性休克的理解，认识早期诊断和早期干预的必要性，以期改变临床治疗行为。研究显示基于严重感染治疗指南的行为改进计划纳入欧美30个国家参加的大样本观察性研究，通过对指南进行会议、资料和网络等全方位的推广，结果显示持续教育的行为改进计划改善SCC指南的依从性，降低病死率。2012 SSC指南在多中心临床观察研究基础上第一次提出了实施针对严重感染和感染性休克的治疗改进计划，建议进行治疗方案的实施同时结合教育和反馈，以利于治疗的持续改进从而改善患者预后。临床医生对指南的认知性不够，而且认知性与依从性之间也存在很大的差异，例如有研究显示92%医生接受小潮气量通气，但只有4%的医生在临床实践中实施小潮气量通气；而对乳酸监测、血糖控制、ScvO ₂监测的认知率在50%左右，实施率不超过20%。因此，提高临床医生对指南的认知性和依从性，才有可能最终改善严重感染和感染性休克患者的预后。

早期诊断全身性感染，以及早期实施循证治疗能够改进临床预后，降低全身性感染相关的病死率。早期未能识别全身性感染，是影响全身性感染集束化治疗措施实施的主要障碍。严重感染和感染性休克患者大多不是在ICU才开始发生的，往往在急诊或普通病房，如果能通过宣教，采用全身性感染筛查措施，使其不仅仅运用于ICU重症患者的常规筛查，而且在普通病房和急诊亦对高危患者进行筛查，建立院内重症患者早期预警体系，并通过快速反应小组（critical care rapid response team，CCRRT）或院内急救小组（medical emergency team，MET）提供积极支持，希望尽可能早期诊断和早期干预，降低严重感染患者病死率。

研究显示指南依从性与外科感染性休克患者预后明显相关，完成早期目标性治疗在内的集束化治疗措施的患者预后明显改善。根据本地实际情况可以通过清单（checklist）、电子病历系统、计算机临床决策系统等辅助手段将分散的措施进行归纳、系统化，将切实有效的方法集中在一起，提供指南的实时支持，提高指南的依从性和可执行性，如指南新的3小时和6小时集束化治疗、早期目标导向治疗（early goal directed therapy，EGDT）、感染防治策略、血糖控制系统、深静脉血栓的预防策略等。研究显示严格执行包括床头抬高、氯己定口腔去污染、每日唤醒镇静镇痛方案、脱机流程在内的VAP预防策略，有助于明显降低VAP的发生率。

总之，2012 SSC指南的更新为临床提供了循证医学证据指导的规范化治疗文件。学习指南并进行解读和深入理解，结合本地区情况，进行严重感染和感染性休克患者的早期诊断和早期干预，规范临床治疗，以期降低患者病死率。

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