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第四节 糖尿病肾病
糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病最常见和危害性最大的微血管并发症之一。临床特征为蛋白尿，渐进性肾功能损害，高血压，水肿，晚期出现严重肾衰竭，是糖尿病患者的主要死亡原因之一。
病历摘要：
患者女，39岁。以主诉双下肢水肿半年，尿检异常半月入院。半年前开始无明显诱因下出现双下肢凹陷性水肿，双侧对称，晨轻暮重，未重视，未就诊。半月前因咳嗽、高热伴胸闷、气促至我院急诊，查24小时尿蛋白定量6548.15mg/24h，血压170/90mmHg。考虑：急性左心衰；肺部感染；高血压病3级，极高危；糖尿病；肾病综合征？患者有泡沫尿，无尿频、尿急、尿痛，无小便减少，无血尿、酱油色尿，无腹痛、腹泻，无头晕、头痛。
既往史：有糖尿病史3年，近半月服用二甲双胍控制血糖；有高血压病史半月，最高超过200/90mmHg，服苯磺酸氨氯地平控制。查体：血压130/80mmHg。其余无异常。
【问题1】通过上述问诊与查体，该患者可疑的诊断是什么？需与哪些疾病鉴别诊断？
患者中老年女性，双下肢水肿半年，24小时尿蛋白定量6548.15mg/24h，有糖尿病史3年，查体双下肢水肿。根据患者主诉、症状、既往史，高度怀疑糖尿病肾病。
鉴别诊断：①肾病综合征；②高血压肾病；③狼疮性肾炎。
知识点
糖尿病肾病诊断依据
糖尿病肾病属于继发性肾病综合征之一，其他还包括过敏性紫癜肾炎、狼疮肾炎、乙型肝炎病毒相关性肾炎、肾淀粉样变性和骨髓瘤性肾病等。
无论是1型还是2型糖尿病，30%～40%的患者出现肾脏损害，有些2型糖尿病患者在被诊断为糖尿病的同时就已存在糖尿病的肾脏损害。
有较长期糖尿病病史，1型糖尿病患者发病后5年，2型糖尿病患者确诊同时临床上持续出现微量白蛋白尿，就应怀疑糖尿病肾病的存在。如果病程更长，临床上出现大量蛋白尿甚至肾病综合征，同时具备糖尿病眼底改变的患者，在除外高血压及其他肾病时应考虑为糖尿病肾病。
【问题2】为明确诊断，应进行哪些检查？
患者还需进行下列实验室检测以明确诊断：肝功能、肾功能、血脂、血糖、尿蛋白检测，止凝血功能；肾脏影像学；糖尿病视网膜病变检查；必要时肾活检，病理活检仍是糖尿病肾病诊断的金标准。
思路1：糖尿病肾病主要表现为不同程度的蛋白尿和进行性肾功能减退。早期无肾病表现，仅有一过性微量蛋白尿或持续性微量蛋白尿，随病情发展出现持续性微量蛋白尿，晚期已有明显临床表现，蛋白尿/白蛋白尿明显增加（尿白蛋白排泄率＞200mg/24h，蛋白尿＞500mg/24h）。部分患者出现轻度血压升高，GFR开始下降，但血肌酐尚在正常范围。发展到肾病综合征时大量白蛋白从尿中丢失，肾功能持续减退直至终末期肾衰竭。当肝脏白蛋白合成增加不足以代偿丢失时，则出现低白蛋白血症。
知识点
糖尿病肾病临床分期及实验室特点
糖尿病肾病是指由糖尿病直接引起的肾小球硬化症，临床上以糖尿病患者出现持续性蛋白尿和肾功能持续性减退为主要特征。目前仍以1型糖尿病临床过程予以分期。Ⅰ期：临床无肾病表现，可有一过性微量蛋白尿，活动或血糖控制不好时加重；Ⅱ期：出现持续性微量蛋白尿，临床无明显自觉症状；Ⅲ：出现明显临床症状，蛋白尿/白蛋白尿明显增加。24小时尿蛋白可>500mg，GFR开始下降，SCr尚在正常范围；Ⅳ期：出现大量蛋白尿，达到肾病综合征水平，肾功能持续减退至终末期肾衰竭。
思路2：肾病综合征患者因胃肠道黏膜水肿导致食欲减退、蛋白质摄入不足、吸收不良或丢失，也是加重低白蛋白血症的原因。除血浆白蛋白减少外，血浆的某些免疫球蛋白（如IgG）和补体成分、抗凝及纤溶因子、金属结合蛋白及内分泌激素结合蛋白也可减少，而凝血因子在体内合成增加，患者易产生感染、高凝、微量元素缺乏、内分泌紊乱和免疫功能低下等并发症。脂代谢异常的特点是高胆固醇和（或）高甘油三酯血症，血清中LDL、VLDL浓度增加，常与低蛋白血症并存。脂蛋白（a）［Lp（a）］也会增高，病情缓解时恢复正常。
该患者经进一步检查，肝功能：白蛋白22g/L；肾功能：尿素氮9.30mmol/L，肌酐84μmol/L；空腹血糖6.45mmol/L，2小时血糖14.96mmol/L，糖化血红蛋白7.80%；血脂：总胆固醇11.06mmol/L，低密度脂蛋白7.34mmol/L，脂蛋白a 816mg/L；尿系列蛋白：尿α 1-微球蛋白15.20mg/L，尿IgG 223.00mg/L，尿白蛋白1100.00mg/L，尿转铁蛋白82.10mg/L，尿β 2-微球蛋白1.28mg/L。凝血功能D-二聚体阳性，部分凝血活酶时间48.1秒；尿常规：管型计数1.53个/μl，上皮细胞计数10个/μl，尿隐血+++，尿蛋白++。
【问题3】根据上述检查结果，应作出怎样的诊断？依据是什么？
该患者可诊断为：①糖尿病肾病（Ⅲ期）；②肾小管酸中毒；③高血压病3级，极高危；④2型糖尿病；⑤高脂血症。
诊断依据为：2型糖尿病3年，水肿，白蛋白低，尿蛋白＞500mg/24h，高血脂，肾功能减退，该患者已达肾病综合征程度。
知识点
糖尿病肾病的鉴别诊断
以下情况应考虑其慢性肾病是由其他原因引起的：无糖尿病视网膜病变；肾小球滤过率在短期内迅速下降；短期内蛋白尿急剧增加或表现为肾病综合征；顽固性高血压；尿沉渣镜检可见红细胞（畸形红细胞、多形性细胞管型）；存在其他系统性疾病的症状或体征；ACEI或ARB类药物开始治疗后2～3个月内肾小球滤过率下降超过30%。肾穿刺病理检查有助明确诊断。
【问题4】糖尿病肾病筛查的指标有哪些？
思路1：24小时尿蛋白定量检测
随机尿液蛋白检验受尿量、标本留取时间及生物节律的影响，因此对临床已出现蛋白尿的患者应排除上述因素的影响，观察其24小时内尿蛋白量的变化，对了解病情、观察疗效意义更大（详见本章第三节）（图5-4-1）。
图5-4-1 微量白蛋白尿诊断流程图
思路2：估算肾小球滤过率（eGFR）的价值
（1）成人糖尿病可以无白蛋白排泄率升高，但此时GFR可能已明显降低。
（2）相当比例的成人糖尿病尿白蛋白排泄率不升高，而GFR＜60ml/min。
知识点
美国糖尿病协会对糖尿病肾病实验室筛查的建议
对于病程5年以上的1型糖尿病患者及所有2型糖尿病患者确诊后应该立即开始筛查，筛查内容包括检测随机尿白蛋白/肌酐（ACR）和血清肌酐，对于所有成人糖尿病患者，不管其尿白蛋白排泄率为多少，至少每年检测血清肌酐，并估算肾小球滤过率（eGFR）。
指南强调了糖尿病肾病筛查的重要性，要求每年都应做肾脏病变的筛检，虽然尿常规检测有助于发现明显的蛋白尿，但会遗漏微量白蛋白尿，所以建议测定单次尿白蛋白与肌酐比值，如果尿白蛋白/肌酐结果异常者，3个月内重复检测以明确诊断。肾功能的判断则依靠血清肌酐浓度的测定。
指南同时建议持续监测尿微量白蛋白排泄率以评估对治疗的反应和肾病的进展。
ACR检测增高时应排除尿路感染，并在接下来3～6个月收集2次晨尿标本重复检测。微量白蛋白尿ACR为30～300mg/（g·Cr），大量白蛋白尿ACR>300mg/（g·Cr），3次标本检测结果有2次达到标准则可确诊。
（3）单独血肌酐测定本身并不能评估肾功能，计算eGFR从而对慢性肾脏病变进行肾功能分期；
（4）成人糖尿病每年至少测定一次血肌酐，并计算eGFR，eGFR 的计算公式：
MDRD 公式GFR=186×［血清肌酐（μmol/L）/88.4］-1.154×年龄-0.203×0.742（女性）×1.21
Cockcroft-Gault 公式GFR=［140-年龄（岁）×体重（kg）］/72×Scr（mg/dl）×0.85（女性）
【问题5】除上述筛查指标外，糖尿病肾病早期诊断的指标还有哪些？
早期肾损伤（early renal injury）是指由于多种原因导致的肾实质改变或功能异常，但尿液常规检验及常用肾功能试验无明显异常，而且缺乏有关的症状与体征。早期发现和诊断早期肾损伤，及时采取预防和干预治疗，对避免肾损伤发展至不可逆的肾衰竭有重要的临床意义。目前，已经建立了不少用于早期肾损伤检测方法，例如，尿微量白蛋白、转铁蛋白定量可以诊断早期肾小球损伤；尿中部分低分子量蛋白（如β 2-微球蛋白、α 1-微球蛋白、视黄醇结合蛋白）和尿酶定量对早期肾小管损伤诊断有重要价值。
思路1：尿微量白蛋白
生理状况下，带负电荷、分子量为69kD的白蛋白几乎不能通过肾小球滤过屏障，即使少量地滤入原尿，也可被肾小管重吸收。当肾小球受损，即使早期的轻微受损，白蛋白在尿中的漏出量也可增加，出现微量白蛋白尿（albuminuria）。1982年，Viberti等在研究糖尿病性肾病时提出微量白蛋白尿（microalbuminuria，MAU）的概念，开始了对糖尿病早期肾损伤的研究。微量白蛋白尿是指在无尿路感染和心衰竭的情况下，尿中有少量白蛋白存在，浓度通常为常规半定量试验不易测出（＜100mg/L），或定量在20～200μg/min或30～300mg/24h的亚临床范围，称为微量白蛋白尿，提示患者已经有早期肾损害存在。
糖尿病肾病早期可间歇性出现微量白蛋白尿，此时肾小球毛细血管基底膜仅出现增厚改变，及时治疗并控制血糖水平可使病变逆转；当尿白蛋白排泄量持续＞300mg/24h后，患者发展为临床糖尿病肾病。
思路2：尿转铁蛋白
转铁蛋白（transferrin，Tf）是由679个氨基酸构成的糖蛋白，分子量为76.5kD，分子量接近白蛋白，属于中分子蛋白。在生理情况下不容易通过肾小球滤过膜，但由于转铁蛋白所带负电荷比白蛋白少，当肾小球滤过膜上电荷屏障发生轻度损伤时，转铁蛋白比白蛋白更容易漏出。采用定时尿或随机尿都可以。不同原理的检测方法其结果会有差异要特别注意，如透射比浊法：＜0.173mg/mmol Ucr或＜1.53mg/g Ucr，而免疫散射比浊法则＜2.0mg/L。
思路3：β 2-微球蛋白
β 2-微球蛋白（β 2-microglobulin，β 2-MG）是一种分子量仅为11.8kD的小分子蛋白质。主要由淋巴细胞产生，肿瘤细胞也具有较强的合成能力，广泛存在于有核细胞表面，健康人每天合成约150～200mg。β 2-MG在生理情况下可自由通过肾小球滤过屏障，但约99.9%被近曲小管重吸收，故尿中含量很低。当尿中含量增加时反映肾小管重吸收功能减低，是诊断肾小管损伤的指标之一。最好是血清和随机尿一并及时送检。正常成人血清水平大约 1～2mg/L，尿液＜0.2mg/g Ucr。
（1）血清β 2-MG升高：肾小球滤过功能受损使β 2-MG潴留于血液中而升高，内生肌酐清除率低于80ml/min时即可出现，而此时血清肌酐浓度仍处于参考区间内，故在评价肾小球滤过功能方面，β 2-MG比血清肌酐浓度变化的灵敏度更高。
（2）尿液Uβ 2-MG升高：肾小管重吸收β 2-MG的阈值为5mg/L，当血中浓度超过阈值时，可出现肾小管非重吸收功能受损的β 2-MG尿。而当血液β 2-MG＜5mg/L，Uβ 2-MG增高时，则表明肾小管重吸收功能受损，多见于肾小管炎症、肾小管-间质性肾病、烧伤诱发的急性肾小管坏死、先天性肾小管疾病。特别在使用了肾毒性抗生素或重金属导致肾中毒，药物主要集中在近端小管，Uβ 2-MG升高往往早于血肌酐。对糖尿病肾损害有很好的监测作用。
思路4：α 1-微球蛋白
α 1-微球蛋白（α 1-microglobulin，α 1-MG）为肝细胞和淋巴细胞产生的一种糖蛋白，分子量仅为30kD，由167个氨基酸组成，属于小分子蛋白。α 1-MG在血浆中有游离或与白蛋白、IgA结合。游离的α 1-MG可以自由通过肾小球滤过膜，99%被近曲小管重吸收，尿中排量较低。在酸性尿液中比较稳定，尿中浓度也远高于其他小分子蛋白。正常成人血清浓度 10～30mg/L；尿液＜15mg/24h，或＜10mg/g Ucr。
（1）尿液Uα 1-MG：肾小管重吸收功能损伤时，Uα 1-MG升高；不论是否同时存在微量白蛋白尿，若α 1-MG明显增加，可诊断为肾小管损伤。由于在尿中α 1-MG含量相对较高，在酸性尿液中稳定，且不受恶性肿瘤的影响，测定的重复性较好，因此，与β 2-MG相比，α 1-MG在早期和鉴别肾功能方面更具有临床价值。Uα 1-MG可用来替代Uβ 2-MG作为肾小管功能不全的指标。
（2）血清α 1-MG：当肾小球滤过功能减低时，血清中α 1-MG可因潴留而升高。在内生肌酐清除率（Ccr）减低时，α 1-MG先于β 2-MG和Scr升高。若血清和尿液α 1-MG均升高，则提示肾小球和肾小管双重受损，对糖尿病肾病早期诊断颇有益处。
思路5：视黄醇结合蛋白质的检测
视黄醇结合蛋白质（retinol-binding protein，RBP）是存在于血液中的一种低分子蛋白，分子量约21kD。RBP可经肾小球滤过，但在近曲小管几乎全部被重吸收。因此，正常人尿中RBP含量甚微。当肾近曲小管损伤时，近曲小管重吸收RBP减少，尿RBP排泄量明显增加。
血清及尿中RBP浓度升高，较少受肾外因素的影响，因而尿中RBP浓度测定对肾脏疾病，尤其是肾小管功能损伤诊断的特异性较尿β 2-MG测定高。一般健康人群血清水平10～30mg/L；尿液＜15mg/24h，或＜10mg/g Ucr。尿RBP排量与小管间质损害程度有明显相关，可作为监测病程、指导临床治疗和判断预后的一项灵敏的生物化学指标，特别对糖尿病肾病早期动态观察具有较高临床价值。
思路6：尿N-乙酰β-D-氨基葡萄糖苷酶
N-乙酰β-D-氨基葡萄糖苷酶（N-acetyl-β-D-glucosaminidase，NAG）广泛分布于各种组织的溶酶体中，是一种高分子量（140kD）的溶酶体酶。在近端肾小管的上皮细胞中含量最为丰富，远远高于输尿管和下尿道。由于溶酶体对各种毒素、化学物质、自由基和免疫反应敏感，即使在肾小管轻微损伤时，尿NAG活性也会增高。因此，尿中NAG活性是肾小管功能损害最敏感的指标之一。健康成人NAG水平采用速率法＜2.37U/mmol Ucr或＜21U/g Ucr（尿肌酐），而采用终点法则＜1.81U/mmol Ucr或＜16U/g Ucr。
近年来研究发现糖尿病患者并发肾病早期即可有肾小管损伤，尿NAG、α 1-MG等肾小管损伤标志物的变化甚至早于微量白蛋白尿的出现，三者的联合检验对早期发现糖尿病、原发性高血压、妊娠诱发高血压并发肾病有意义。
糖尿病肾病及其引发的肾衰竭已成为危害患者健康的严重疾患，早期进行实验室筛查，优化生活方式，积极降压、调脂以及平稳降糖是糖尿病肾病防治的有效途径（图5-4-2）。
图5-4-2 肾脏疾病实验诊断流程图
（李智）